Giriş

Her yıl dünyada yaklaşık 1 milyon erkeğe prostat kanseri tanısı konmakta ve bunların yaklaşık 260.000’i hayatını kaybetmektedir. Erkeklerde prostat kanseri, akciğer kanserinden sonra ikinci sıklıkla görülmekte olup yeni kanser tanılı erkeklerin %15’ini oluşturmaktadır (1). Hastaların %95’inde, tanı sırasında lokalize hastalık bulunmakta ve bunlarda 5 yıllık sağkalım %100’e yakındır. Diğer yandan bu oran ileri prostat kanserli hastalarda %30’dan daha az olarak bildirilmektedir. Bu grup hastalarda, hastalık kontrolü için başlangıçta enzalutamide ve abirateron gibi anti hormonal tedaviler (ADH) ile serum testesteron düzeyleri baskı altında tutulmaktadır. Ancak bu hastaların neredeyse tamamında eninde sonunda anti hormonal tedaviye direnç gelişmekte, ardından hastalık progresyon göstererek metastaz yapabilmekte ve sonuçta kastrasyona dirençli prostat kanseri (mCRPC) halini almaktadır (2). Kastrasyona direnç tanımı, bilateral orşiektomi veya ADH sonrası serum testestoron seviyesinin 50 ng/dL veya 1,7 nmol/L altında olması ve en az birer hafta arayla ardışık 3 prostat spesifik antijen ölçümünün ikisinde %50 üzerinde yükselmesi anlamına gelmektedir. Biyokimyasal parametrelerin yanı sıra kemik sintigrafisinde iki ya da daha fazla kemik metastazının görülmesi veya var olan bir yumuşak doku lezyonunda Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri’ne göre büyüme izlenmesi de kastrasyona direnç gelişiminin göstergesi olarak ifade edilmektedir.

Kastrasyona direnç geliştiğinde kemik metastazı kaçınılmaz olmaktadır ve hastaların yaklaşık %90’nında görülmektedir. Kemik metastazı ile ölüm arasında yakın ilişki vardır. Kemik metastazı ağrı, patolojik fraktür ve/veya spinal kort basısı gibi iskelet ilişkili olaylara yol açarak semptomatik hale gelmektedir. Bu durum hasta yaşam kalitesini düşürmektedir (3). Dahası, kemik metastazlarının varlığı genel sağkalımı düşürmektedir. Viseral organ metastazlar daha az sıklıkla görülmekle birlikte yeni tanı almış mCRPC’li hastaların %10’nunda izlenmektedir (4).

mCRPC’li hastalarda tedavi yaklaşımında dosetaksel ve cabazitaxel gibi kemoterapötik ilaçlar dışında denosumab ve zoledronik asit gibi hedefe yönelik ilaçlar, eksternal radyoterapi (EBRT) ve radyonüklid tedaviler yer almaktadır. EBRT tek kemik metastazı bulunan bölgelerde ağrının giderilmesi ve patolojik fraktür gelişiminin önlenmesi amacıyla kullanılırken, Stronsyum-89, Samaryum-153, Renium-186 ve -188, gibi beta yayıcı izotoplarla yapılan radyonüklid tedaviler ise çoklu kemik metastazlarında ağrı palyasyon tedavisinde kullanılmaktadır.

Beta yayıcılarının genel sağkalıma etkisi gösterilememiştir. Genel sağkalım faydasının yanı sıra iskelet ilişkili olay görülme süresi üzerindeki etkisi olduğu gösterilen, bir alfa yayıcısı olan radyum-223 (Ra-223) izotopu, semptomatik kemik metastazlı hastaların tedavisinde kullanıma girmiştir. Yapılan çalışmalarda Ra-223’ün aynı zamanda %50-60 oranında palyatif etkisinin de olduğu gösterilmiştir (5).

Bu derlemede kemik metastazlı mCRPC tedavisinde yeni bir tedavi olan Ra-223’un etki mekanizması, Ra-223 tedavisinin etkinliği, güncel çalışmaların klinik pratiğimize katkısı, uygun hasta seçimi, güncel kılavuzlardaki yeri, radyasyon güvenliği ve uygulama prosedürü üzerinde durulacaktır. Ek olarak bu derlemede güncel bilgiler eşliğinde, Ra-223’ün ardışık ve kombine tedavilerle birlikte uygulanmasının sonuçları ve katkıları da tartışılacaktır.

Ra-223 (Alfaradin)

Ra-223, diğer bir ismiyle Alfaradin, mCRPC ve semptomatik kemik metastazlı hastalar için kullanılan ilk hedeflendirilmiş, kemiğe spesifik, alfa ışın yayıcısı olan bir radyonüklid’dir. Ra-223, bir alkali toprak metali olan radyumun radyoaktif bir izotopudur. Radyum kimyasal açıdan kalsiyuma benzerlik gösterir ve kemik mineral dokusunda kalsiyum gibi tutar (Şekil 1). Ra-223, kemik metastazı içinde ve çevresinde oluşan yeni kemik dokusunda, kalsiyumun yerine geçerek hidroksiapatit kristalleri ile birleşir hızlıca ve seçici bir şekilde yeni kemik formasyonunun olduğu metastaz dokusunda toplanır. Ra-223 özellikle osteoblastların mikro çevresinde veya sklerotik metastaz alanlarında yeni oluşturulan kemik stromal alanlarına bağlanarak etki eder. Bir alfa yayıcı izotop olan Ra-223 oldukça yüksek lineer enerji transferi (LET) sayesinde (80 keV/μm) hücre DNA’sında çift zincir kırıklarına yol açarak hücre içi apopitozisi başlatmaktadır. Alfa partiküllerin doku içerisinde gidebildiği mesafe çok kısa olduğundan (2-10 hücre), Ra-223 uygulaması sonrasında kemik iliği gibi diğer normal organlara önemli bir zarar vermez. Tedavi dozlarında enjekte edilen Ra-223’ün yaklaşık olarak %25’i kemikler tarafından tutulur ve büyük oranda gastrointestinal sistem tarafından atılır. Yirmi dört saat sonrasında enjekte edilen miktarın %1’inden azı kanda bulunmaktadır (6). Yapılan dozimetrik çalışmalarda, terapötik doz (70 kg’lık bir hasta için 50 kBq/kg’dan 6 siklus Ra-223 enjeksiyon) sonrasında en yüksek doza kemik endosteumu (16 Gy) maruz kalırken kemik iliğinin maruz kaldığı doz değeri 1,6 Gy olarak bulunmuştur (7).

Ra-223’ün radyobiyolojik etkileri esas olarak alfa partikülleri ile tümör hücresinin DNA’sında çift sarmal kırıklarına yol açarak onarılamayacak hasarlar meydana getirmesidir. Yüksek LET sayesinde, alfa partikülleri dezentegrasyon alanında yoğun iyonizasyona yol açıp oksijen konsantrasyonundan bağımsız sitotoksik etki yaratır (8,9).

Klinik Çalışmalar ve Sonuçlar

Ra-223, bir prospektif, uluslararası, randomize, çift kör ve plasebo grubu ile karşılaştırmalı faz III çalışması olan ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer) çalışmasının sonuçlarına dayanarak, semptomatik mCRPC ve kemik metastazlı hastalarda kullanılmak üzerine 2013 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayını almıştır. Bu çalışmada mCRPC’li ve kemik metastazlı hastalarda Ra-223’ün etkinliği ve güvenilirliğinin plasebo grubu ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla toplam 921 hasta çalışmaya dahil edilmiş olup bunların 614’üne 4 hafta arayla 50 kBq/kg’dan 6 enjeksiyon şeklinde Ra-223 diklorid, 307’sine de plasebo olarak NaCl verilerek en iyi bakım şartları sağlanmıştır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım, ikincil sonlanım noktası ise ilk semptomatik iskelet olayı gelişimi ve çeşitli biyokimyasal değişikliklerin ortaya çıkması şeklinde belirlenmiştir. Bu çalışmada sadece dosetaksel kullanımı sırasında veya sonrasında progresyon gelişen hastalar dahil edilmiş olup viseral organ metastazı olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında Ra-223 ile tedavi edilen hastalarda genel sağkalımın uzadığı gösterilmiştir (14,9 aya karşın 11,3 ay; HR: 0,7, %95 CI, Şekil 2). Ölüm riskini %30 azaltmıştır. Ayrıca Ra-223 ile tedavi edilen hastalarda semptomatik iskelet ilişkili olayların gelişme sürelerinin uzadığı gözlenmiştir (15,6 aya karşın 9,8 ay; HR: 0,66, %95 CI). Ra-223’ün aynı zamanda kemik metastazlarına bağlı ağrıda palyatif etkisi olduğu gösterilmiştir. İki grup arasında 3. ve 4. derecede komplikasyon görülme sıklığı arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir. Ra-223’ün görülen en sık yan etkisi anemi, trombositopeni ve ishal olmuştur.

ALSYMPCA çalışmasının temel limitasyonu Ra-223 tedavisi öncesinde veya eş zamanlı olarak, hastaların abiraterone ve enzalutamid gibi yeni anti hormonal tedavi ajanları ile tedavi edilmemesidir. Diğer bir tek kollu faz-IIIb çalışmasında ise hastalara eş zamanlı yeni anti tümöral ilaçlar ve hastaların yaklaşık %60’ına öncesinde dosetaksel tedavisi uygulanmıştır. ALSYMPCA çalışmasındakine benzer aktivite miktarlarında Ra-223 4 hafta aralıklarla 6 enjeksiyon yapılmıştır. Çalışmanın sonuçları genel sağkalım süresi 16 ay ile ALSYMPCA’ya benzer bulunmuştur. Genel sağkalım süresi eş zamanlı anti-androjen tedavisi alan grupta anti-androjen tedavisi almayan gruba göre daha uzun bulunmuştur (10).

Önceden dosetaksel kullanmış olan veya olmayan mCRPC ve semptomatik kemik metastazlı hastalarda Radyum-223’ün etkinlik ve güvenliliği ile ilgili diğer bir alt grup analiz çalışmasında, plasebo ile karşılaştırıldığında Ra-223 tedavisi alan hastalarda genel sağkalım dosetaksel kullanımından bağımsız olarak anlamlı derecede uzamıştır. Ra-223’un öncesinde dosetaksel kullanımı dikkate alınmaksızın etkili ve iyi tolere edilebilir ajan olduğu gösterilmiştir (11). Aynı çalışmada semptomatik kemik metastazlı mCRPC’li hastalarda, öncesinde dosetaksel kullananlarda Ra-223’ün, iskelet ile ilişkili semptomatik olayların gelişimini uzattığı bildirilmektedir.

Klinik Yaklaşım

Literatürde ALSYMPCA alt grubu altında yapılan iki çalışmada Ra-223’ün hem genel sağkalım üzerinde hem de kemoterapiye hassas hastaların yaşam kalitesi üzerine faydalı olduğu gösterilmiştir (9,10,11,12). Hoskin ve ark. (11) mCRPC’li ve semptomatik kemik metastazlı hastalarda öncesinde dosetaksel kullanımından bağımsız olarak Ra-223’ün genel sağkalımı uzattığını ve iyi tolere edildiğini ortaya koymuşlardır. Benzer şekilde Nilsson ve ark. da Ra-223’ün hastalıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirdiğini ve yaşam kalitesindeki düşüşün daha yavaşladığını göstermişlerdir (12). Günümüzde viseral organ metastazlı hastalarda Ra-223 endikasyonu bulunmamaktadır. Benzer sonuçlar kemik metastazlı ve bilinen organ metastazı olmayan radyum öncesinde dosetaksel tedavisi alan hastalarda da bulunmuştur (8). Literatürde dosetaksel tedavisini takiben verilen Ra-223’ün etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Sartor ve ark. abiraterone ve enzalutamide ile uygulanan eş zamanlı tedavinin Ra-223 ile birlikte güvenli bir şekilde kombine edilebileceğini göstermişler ve güvenlik profillerini eş zamanlı uygulanan ve uygulanmayan hastalarda benzer bulmuşlardır (13). Ve yine aynı çalışmada grade 2-4 yan etki görülme olasılığını eş zamanlı uygulanan hastalarda %40, uygulanmayan hastalarda %38 olarak bulmuşlardır. Ra-223‘ün gerek prostat kanserli hastalarda diğer endikasyon genişletilmesi ile ilgili gerekse de diğer kemik metastazlarında kullanımı ile ilgili devam etmekte olan birçok çalışma vardır.

Güncel Kılavuzlarda Ra-223’ün Yeri

NCCN versiyon 4,2018 kılavuzunda mCRPC’li hastalarda kemik metastazları geliştiğinde denosumab veya zoledronik asit gibi antiresobtif bileşiklerle tedavisi yanı sıra viseral organ metastazı yoksa semptomatik hastalarda Ra-223’ü tedavi seçenekleri arasında önermektedir. Yine NCCN kılavuzunda viseral organ metastazı yokluğunda öncesinde abirateron veya enzatulamid tedavisi alan kemik metastazlı hastalarda ve öncesinde dosetaksel tedavisi alan hastalarda önerilmektedir (14). Avrupa Medikal Onkoloji Derneği’nde kastrasyon dirençli metastatik prostat kanserli hastalarda radyumu tedavi seçeneği olarak önermektedir. Amerikan ve Avrupa Üroloji Topluluğu da benzer şekilde, performans durumu iyi olan, bilinen viseral metastazı olmayan, daha önceden kemoterapi almış veya almamış, semptomatik kemik metastazları olan hastalarına Radyum-223 önermektedir (15,16). Performans durumu öncelikle kemik metastazlarına bağlı olan hastalarda Amerikan Üroonkoloji topluluğu Ra-223 kullanımını klinisyen görüşüne bırakmaktadır.

Sonuç olarak, Ra-223 mCRPC için FDA onayı almış 6 ilaçtan biridir. Günümüzde Ra-223 tedavisi viseral organ metastazı olmayan sadece kemik metastazı olan ve bu metastazlara bağlı yoğun kemik ağrı kliniği olan hastalarda sağkalımı artırmak ve ağrıları azaltmak için kullanılmaktadır. Bu sayede hastaların yaşam kalitesinde belirgin artış görülmektedir. ALSYMPCA çalışmasının sonuçlarından ilham alınarak ilerleyen yıllarda asemptomatik ya da minimal sempomatik hastalar ile yapılacak çalışmalar Ra-223’ün endikasyonlarını genişletecektir. Ra-223 tedavisi 4 hafta ara ile toplam 6 enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. Tedavinin toksik etkileri hafif derecededir ve genelde tolere edilebilir. Tedavi sonrasında genellikle önemli radyasyon yayınımı olmaz ve hastalar rutin günlük yaşamını sürdürebilmektedir.

Radyumun Uygulama Şekli

Radyum standart, stabil, flakon içinde kullanıma hazır solüsyon (10 mL flakon içinde 6 mL solüsyon) halinde gelmekte ve hastalara yaklaşık 6,6 MBq (178 µCi) radyum-223 (Referans gününde) enjekte edilmektedir. Aktivite miktarı standart doz kalibratörleri ile ölçülebilir. Pozoloji 55 kBq/kg, 4 haftalık aralarla, toplam 6 enjeksiyon şeklinde önerilmektedir. Ra-223’ün raf ömrü: Yirmi sekiz gündür.

Radyoaktif madde uygulama lisansı olan merkezlerde uygulanmalıdır. Özel bir koruma önlemi gerektirmez. Kullanım öncesi ve sonrasında kanül, serum fizyolojik ile yıkanmalıdır. Hastalar, ayaktan tedavi görüp, monitorizasyon ihtiyacı olmadan gönderilebilir. Hasta kontrolleri başlangıçta 3 ayda daha sonraları 6 ayda bir yapılmalı ve takiplerde total alkalin fosfataz, hematolojik parametreler (her kür öncesi rutin aylık kontrol), prostat spesifik antijen ölçümleri mutlaka yapılmalıdır. Klinik endikasyona göre kemik sintigrafisi ve bilgisayarlı tomografi ile takip edilmelidir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.