Derleme

Nükleer Tıpta Kullanılan Radyoizotoplar ve Biyomedikal Uygulamaları

10.4274/nts.galenos.2019.0002

  • Serap Teksöz
  • F. Zümrüt Biber Müftüler

Nucl Med Semin 2019;5(1):10-14

Nükleer görüntüleme, vücudun fizyolojisini ve metabolizmasını incelemek için radyofarmasötikleri veya radyoizleyicileri kullanan tanı amaçlı bir tıbbi görüntüleme yöntemidir. Bu tanı yönteminde hastalara radyofarmasötik olarak bilinen, bileşiminde radyonüklid içeren ilaçların uygulanması sonucu vücuttan yayılan radyasyonun oluşturduğu görüntüler kullanılmaktadır. Nükleer tıp çalışmalarında kullanılan en yaygın görüntüleme türlerinden biri pozitron emisyon tomografisi diğeri ise tek foton emisyon bilgisayarlı tomografisidir. Oluşan görüntü ile sadece fonksiyonel anormalliklerin saptanması veya tümörlerin erken görüntülenmesi gibi tanı amaçları için değil, aynı zamanda tedavi planlaması ve takibi için de yararlı bilgiler elde edilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Radyofarmasötik, SPECT, PET

Giriş

Nükleer tıpta kullanılan radyonüklidlerin tümü sentetik olup, reaktörde fisyon yolu ile üretilen radyonüklidler, reaktörde termal nötronlarla üretilen radyonüklidler, jeneratörden üretilen radyonüklidler ve siklotronda üretilen radyonüklidler olmak üzere farklı üretim yöntemleri bulunmaktadır (1). Tablo 1’de nükleer tıpta kullanılan bazı radyonüklidler yer almaktadır.

Bileşiminde radyonüklid içeren, tanı ve tedavi amacı için kullanılabilen ve uygulandığı zaman hastada hiçbir fizyolojik değişiklik oluşturmayan radyoaktif ilaçlara radyofarmasötik denmektedir. Radyofarmasötiklerin tasarımında radyonüklidin türü, nükleer karakteristiği, yarı ömrü, üretim yöntemleri önemli rol oynamaktadır (2). Nükleer tıpta kullanılan moleküler görüntüleme teknolojisi optik görüntüleme ve sintigrafi gibi spesifik görüntüleme yöntemlerini içermektedir. Sintigrafinin başlıca cihazları pozitron emisyon tomografisi (PET) ve tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografisidir (SPECT). Bu görüntüleme yöntemleri hastalara radyofarmasötiklerin uygulanması sonucu vücutta yayılan radyasyonun oluşturduğu görüntüleri kullanmaktadır. Elde edilen bu görüntü ile sadece fonksiyonel anormalliklerin saptanması veya tümörlerin erken görüntülenmesi gibi tanı amaçları için değil, aynı zamanda tedavi planlaması ve takibi için de yararlı bilgiler elde edilmektedir. Nükleer görüntüleme, vücudun fizyolojisini ve metabolizmasını incelemek için radyonüklitleri kullanan tanı amaçlı bir tıbbi görüntüleme yöntemidir (2,3). Bir radyofarmasötik seçmek veya spesifik bir biyolojik hedef veya hastalık için yeni bir radyofarmasötik geliştirmek için birkaç faktör göz önünde bulundurulmalıdır. İlk olarak, radyonüklid seçimi, her bir biyolojik veya hastalık sürecinin ve her bir radyonüklidin yarı ömrünün farklı olması nedeniyle çok önemlidir. Tablo 1’de listelenen radyonüklidlerin tamamı tanısal amaçlar için kullanılan pozitron veya gama fotonu yayan radyonüklidlerdir. Her bir radyonüklid, kendine özgü bozunma türüne, yarı ömre, kimyasal özelliklere ve bir üretim yöntemine sahiptir. Bir radyonüklidin bozunma türü ve yarı ömrü herhangi bir fizikokimyasal durumdan bağımsızdır yani karakteristiktir ve fizikokimyasal modifikasyon gibi başka herhangi bir yöntemle değiştirilemez. Bu nedenle, biyolojik süreç veya hastalık görüntülenmesi, karakterize edilmesi veya ölçülmesi için hangi radyonüklidin uygun olduğuna karar vermelidir. İkinci faktör, molekülün boyutu veya yükü, afinite, spesifik aktivite, lipofilite, stabilite ve radyoişaretli molekülün metabolizması dahil olmak üzere, her bir biyolojik veya hastalık hedefinin özgüllüğü ile ilgilidir. Ayrıca, hasta kullanımına yönelik radyofarmasötikler, steril, pirojensiz, güvenli ve spesifik endikasyonlar için etkili olmalıdır. Bu nedenle, sentezden sonra her bir radyofarmasötik için fizikokimyasal, radyokimyasal veya biyolojik test içeren kalite kontrol prosedürleri gerçekleştirilmelidir (3).

Günümüzde her yıl yaklaşık 12 milyon yeni kanser olgusu tespit edilmekte ve 8 ölümden birinin kanser yüzünden olduğu bilinmektedir. Yeni kanser yaklaşımlarından biri; temel bilimler ile klinik uygulamalar arasında bir köprü olan kanser görüntüleme yöntemlerinin moleküler görüntüleme yöntemleri kullanılarak geliştirilmesidir. Moleküler görüntüleme; yeni reseptör hedefli terapilerin geliştirilmesinde, reseptör hedefleme, gen terapileri ve kanser kök hücre araştırmalarında önemli bir role sahiptir (4). Kan akışı veya perfüzyon, metabolizma ve spesifik reseptörler gibi bir dizi biyokimyasal süreci hedeflemek için moleküler görüntülemede çeşitli türlerde radyofarmasötikler bulunmaktadır (Tablo 2). Her bir radyofarmasötik, her biyokimyasal veya biyolojik sürecin spesifik hedefine odaklanır. Örneğin; F-18 florodeoksiglukoz (FDG), heksokinaz enzimi hedefleyebilir ve spesifik olarak glukoz metabolizmasını in vivo olarak değerlendirebilir. Radyofarmasötikleri kullanarak metabolizma görüntüleme, in vivo olarak dokuların veya hücrelerin hiperaktivitesinin önemli bir bilgisini sağlar (3).


Radyoizotopların Biyomedikal Uygulamaları

Nükleer tıpta radyoizotopların biyomedikal uygulamaları (in vitro, in vivo) için dünyada ve ülkemizde radyoişaretli ilaç, molekül veya çok fonksiyonlu taşıyıcı sistemlerle ilgili çalışmalar giderek artmaktadır. İn vitro; bir araştırmanın organ, doku, hücre, hücresel bileşen, protein veya biyomoleküller üzerinde yapılmasıdır. İn vivo ise bir araştırmanın bütün bir organizmanın üzerinde incelenmesidir.

Son yıllarda içeriğindeki bileşenlerden dolayı çeşitli kanser türlerine ve bazı hastalıklara karşı koruyucu olarak bilinen bitki kökenli ürünlerin kullanımı gündeme gelmektedir. Moleküler görüntülemede bazı radyonüklidler, kanserli dokular tarafından seçici olan moleküller ile bu dokulara yönlendirilebilirler. Literatürde radyoişaretli bitkisel kökenli bileşiklerin sentezi ve in vivo ve in vitro yöntemlerle biyoetkinliğini değerlendirmek üzere çeşitli bitki türlerinin kök, yaprak, gövde, tohum, çiçek kısımlarından ekstraksiyon ile elde edilen biyoaktif bileşenlerin (flavonoidler, polifenolikler) uygun radyonüklidlerle radyoişaretlenerek, anti kanser özellikleri inceleyen derlemeler bulunmaktadır (5,6).

F-18 FDG ile radyoişaretlenek nan-obiyoteknolojik yaklaşımlarla hazırlanmış modifiye altın napopartiküllerin (AuNP) hücre kültürüne dayalı meme kanseri araştırmalarında kullanılması ve biyoafinitelerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Meme kanseri hücrelerinin (MCF-7) yüzeyinde aşırı miktarda metadherin (MTDH) olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada sonuç olarak FDG-18, AuNP ve Anti-MDHT’den oluşan kompleks, MCF-7 kanser hücrelerine uygulandığında AuNP’lerden ve Anti-MTDH’den kaynaklanan hücre tutulumundaki artış olduğu rapor edilmiştir (7). Güldü ve ark., bor nötron yakalama tedavisi için potansiyel ajan olabilecek bor nitrür nanotüplerin (BNNTs) kimyasal buhar biriktirme yöntemi ile sentezini gerçekleştirmişlerdir (8). Sonrasında BNNT’ler ticari bir ilaç olarak kullanılan 4-borono-L-fenyalanine kıyasla I-125/131 ile yüksek verimde radyoişaretlenmesi sağlanmıştır. Hazırlanan BNNT’lerin yeni teranostik ajanların oluşumunda umut veren nan-obioconjugatlar olabileceği rapor edilmiştir.

Grubunuz tarafından gerçekleştirilen bir diğer çalışmada ise sentezlenen manyetik nanoparçacıkların guanin ile konjugasyonunun ardından Tc-99m trikarbonil koru ile radyoişaretlenmesi sağlanmıştır. Biyolojik davranışı in vivo ve in vitro olarak incelenen radyoişaretli manyetik nanoparçacıkların tüm hücre hatlarında (A-549, NHBE, MCF-7, Caco-2) tutulumun yüksek olduğu ve manyetik alan uygulandığında ise iki kat arttığı rapor edilmiştir. Çalışmada erkek Yeni Zelanda tavşanları kullanılarak SPECT görüntüleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir (9). Bir başka çalışmada ise, hidroksiüre, Tc-99m trikarbonil koru ile radyoişaretlenerek in vivo biyolojik davranışı incelenmiştir. Biyodağılım çalışması erkek Wistar Albino sıçanlar üzerinde gerçekleştirilmiş ve elde edilen verilere göre ince bağırsak, kalın bağırsak, mide ve mesanede anlamlı bir tutulum sağlandığı rapor edilmiştir (10).

Alan ve ark. bifonksiyonel alkilleyici ajanlar sınıfında yer alan nitrojen mustardların önemli bir analoğu olan melfalanın (L-PAM) Tc-99m ile radyoişaretlenmesi ve oluşan yeni kompleksin biyolojik etkinliğinin in vitro ve in vivo olarak incelemişlerdir (11). Tc-99m-L-PAM’nin DNA ve RNA replikasyonuna seçici bir görüntüleme ajanı gelişimine ve etkili bir radyokemoterapötik tasarlanmasına katkı sağlayacağı düşünülmektedir.

Uçar ve ark., katı lipid nanoparçacıklarla oluşturulan radyoişaretli paklitaksel taşıyıcı sistemin radyofarmasötik potansiyelini in vivo ve in vitro olarak incelemişlerdir (12). Uçar ve ark., in vitro ve in vivo çalışmalar sonucunda geliştirilen paklitaksel yüklü radyoişaretli katı lipid nanoparçacıkların hazırlanması kolay, folat reseptörlerine karşı spesifiteye sahip olduğu, hedefe yönelik, biyouyumlu ve terapi potansiyeline sahip bir teşhis ajanı geliştirilmesine katkı sağlayacağını bildirilmektedir (12).


Sonuç

Dünyada ve ülkemizde radyoizotop üretimi, radyometallerin koordinasyon kimyası, canlı dokulardaki davranışlarıyla ilişkili olan metal tabanlı radyofarmasötiklerin kimyasal yapısı ile ilgili büyük adımlar atılmaktadır. Radyofarmasötik kullanılarak yapılan moleküler görüntüleme, insan hastalıklarını kompartman (bir insana veya herhangi bir canlı organizmaya uygulanan radyofarmasötiğin dağılım gösterdiği veya lokalize olabileceği biyolojik boşluklar), organ, doku ve hatta gen düzeylerinde araştırmak için büyük fırsatlar sağlamıştır. Yapılan tüm deneysel araştırmalardan alınan başarı çok disiplinli olarak fizik, kimya, biyoloji, eczacılık, mühendislik ve tıp alanlarındaki ortak çabaların bir sonucudur.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından herhangi bir finansal destek alınmamıştır.


Resimler

  1. Ünak P. Uygulamalı Temel Radyofarmasi. İçinde: Ünak P, Durmuş Altun G, Teksöz S, Müftüler FZB, editörler. Radyasyon ve Radyoaktivite. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 2017:3-32.
  2. Ünak P, Teksöz S. Uygulamalı Temel Radyofarmasi. İçinde: Ünak P, Durmuş Altun G, Teksöz S, Müftüler FZB, editörler. SPECT Radyofarmasötikleri. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 2017:33-70.
  3. Lee YS. Radiopharmaceuticals for molecular imaging. Open Nucl Med J 2010;2:178-185.
  4. Mahajan A, Goh V, Basu S, et al. Bench to bedside molecular functional imaging in translational cancer medicine: to image or to imagine? Clin Radiol 2015;70:1060-1082.
  5. Muftuler FZB, Kilcar AY, Unak P. A perspective on plant origin radiolabeled compounds, their biological affinities and interaction between plant extracts with radiopharmaceuticals. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry 2015;306:1-9.
  6. Muftuler FZB, Unak P. A perspective on 99mTc and 125/131I labeled receptor targeted compounds and their in vitro/in vivo affinities. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry 2017;314:1-6.
  7. Unak G, Ozkaya F, Medine EI, et al. Gold nanoparticle probes: Design and in vitro applications in cancer cell culture. Colloids Surf B Biointerfaces 2012;90:217-226.
  8. Guldu OK, Ünak P, Timur S. A novel theranostic nanobioconjugate: 125/131 I labeled phenylalanine conjugated boron nitride nanotubes. J Radioanal Nucl Chem 2017;311:1751-1762.
  9. İçhedef Ç, Teksöz S, Ünak P, et al. Bioevaluation of 99mTc(CO)3-Guanine in vitro and in vivo. J Radioanal Nucl Chem 2012;292:739-743.
  10. Yilmaz B, Teksoz S, Kilcar AY, et al. In vitro/in vivo evaluation of radiolabeled [(99m)Tc(CO)3](+)-hydroxyurea and fluorescein isothiocyanate-hydroxyurea. Cancer Biother Radiopharm 2016;31:14-19.
  11. Alan ŞAA, İçhedef Ç, Medine E İ, et al. Preparation and in vivo-in vitro evaluation of technetium-99m-labeled melphalan as a potential imaging agent. Asian Journal of Biomaterial Research 2017;3:39-50.
  12. Ucar E, Teksoz S, İçhedef C, et al. Synthesis, characterization and radiolabeling of folic acid modified nanostructured lipid carriers as a contrast agent and drug delivery system. Appl Radiat and Isot 2017;119:72-79.