Giriş

Prostat kanseri gelişiminde ve ilerlemesinde androjen hormonlar ana düzenleyicidir. Testosteron, dolaşımdaki ana androjendir (1). Adrenal steroidlerden periferik dönüşümle sentezlenebilirken asıl olarak testislerden salgılanır (1). Serbest testosteron prostat hücresi içine girdikten sonra %90’ı 5α-redüktaz enzimiyle dihidrotestosterona (DHT) dönüşür. DHT, androjen reseptörüne 5 kat daha yüksek afinite ile bağlanır (1). Hastalığın erken dönemlerinde medikal veya cerrahi olarak kandaki androjen seviyesini düşürmek faydalı olsa bile hastalık bir süre sonra kastrasyona dirençli hale gelir. Kastrasyon dirençli hastalıkta kemikler ve lenf nodları en sık metastaz bölgeleridir. Metastatik hastalıkta ağrı başta olmak üzere tüm semptomlar yaşam kalitesini olumsuz etkiler. Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) tedavisinde ilk olarak mitoksantron-prednizon tedavisinin palyasyon sağlamakta etkinliğinin gösterilmesiyle kemoterapi kullanıma girmiştir (2). Sonrasında dosetaksel tedavisinin mitoksantrona kıyasla sağkalım üstünlüğü gösterilmiştir (3). Dosetaksel sonrası progrese hastalıkta kabazitaksel kullanımı sağkalım katkısı sağlamıştır (4). Androjen sentez blokajı ile etkili olan abireteron ve androjen reseptör blokajı yapan enzalutamid sağkalım üzerine etkinliği olan diğer ajanlardır (5,6). Sağkalımı artırmak ve palyasyonu sağlamak için yeni tedavi ajanları ile çalışmalar sürmektedir.

Tanımlar

Androjen Blokajı

Androjenlerin testiküler sekresyonunu engellemek veya reseptör seviyesinde inhibe etmek olarak tanımlanır. Her iki yöntemin birlikte kullanılması maksimal androjen blokajını tanımlar. Bu amaçla luteinizan hormon serbestleyici hormon agonistleri, antiandrojenler ve bilateral orşiektomi kullanılan yöntemlerdir.

Kastrasyon Seviyesi

Kastrasyonda serum testosteron seviyesi 50 ng/dL (1,7 nmol/L) kabul edilmekle birlikte cerrahi kastrasyonda 0,7 nmol/L seviyesine ulaşılabilmektedir (7). Kastrasyon ile uyumlu serum testosteron seviyesine rağmen hastalıkta ilerlemenin olması ile kastrasyona dirençli hastalıktan bahsedilir.

Kastrasyona Dirençli Metastatik Hastalıkta Androjen Blokajı

Hastalık kastrasyona direnç kazandıktan sonra androjen blokajına devam etmenin prognostik faktörleri düzeltiği (8,9) ve sağkalımı artırdığını (9) gösteren retrospektif çalışmalar mevcuttur. Kastrasyona dirençli hastalıkta bu veriler sonrası yapılan tüm prospektif çalışmalar androjen süpresyonuna devam edilerek yapılmıştır.

Sistemik Tedavi

Sitotoksik Kemoterapi

Prostat kanseri 1990’lı yılların ortalarına kadar kemoterapi dirençli kanser olarak değerlendirilmekte iken mKDPK’de randomize bir çalışma ile mitoksantron prednizon tedavisinin yalnız prednizona göre daha iyi semptom palyasyonu sağlaması ve yaşam kalitesini düzelttiğinin gösterilmesi ile kemoterapi kullanıma girmiştir (2). 2004 öncesi dönemde kemoterapi rejimlerinin anti-tümör etkinliği olarak ölçülebilir hastalıkta küçülme, prostatik asit fosfatazda (PAP) %50’den fazla azalma, kemik taramalarında iyileşme gösterilmişken sağkalımda artış kanıtlanamamıştır. 2004’te yayınlanan iki randomize klinik çalışma ile dosetakselin sağkalım üstünlüğü gösterilmiştir (10,11). TAX327 çalışmasında dosetakselin haftalık ve üç haftada bir verilen rejimleri, mitoksantronla karşılaştırılmıştır. Dosetaksel üç haftada bir verildiğinde, güncellenmiş verilerde, genel sağkalım (GSK) 19,2 ay, haftalık verildiğinde 17,8 ay iken mitoksantron kolunda 16,3 ay sağkalım saptanmıştır (10). Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasının diğer iki kola göre anlamlı sağkalım üstünlüğü gösterilmiştir (10). 2004 sonrası dosetaksel, mKDPK’de standart kemoterapi olarak yerini almıştır. Dosetakselin miyelosüpresif yan etkisi alternatif doz şeması ile azaltılabilir mi sorusuna yanıt aramak için 361 hasta standart 75 mg/m² üç haftada bir ve 50 mg/m² iki haftada bir olacak şekilde iki kola randomize edilerek tedaviye devam etme süresi ve yan etkiler değerlendirilmiş (12). İki haftada bir olan uygulamada herhangi bir sebepten tedaviyi bırakmaya kadar geçen süre anlamlı olarak uzun bulunurken, nötropeniyi de içeren grade 3-4 toksisite üç haftada bir olan uygulamada daha sık bulunmuştur (12). Dosetakselin iki haftada bir uygulanmasının daha iyi tolere edilmesi miyelosüpresyondan çekinilen hastalarda alternatif bir uygulama şekli olabileceğini düşündürmektedir (12).

Kabazitaksel tübüline bağlanarak mikrotubül stabilizasyonu yapan bir taksan türevidir. TROPIC çalışması ile dosetaksel alırken veya tedavi sonrasında progrese olan 755 hastalarda günlük 10 mg prednizona ek olarak kabazitaksel 25 mg/m² veya mitoksantron 12 mg/m² kullanımının etkinliği kıyaslandı. Kabazitaksel alan kolda GSK 15,1 ay (%95 CI 14,1-16,3) mitoksantron alan kolda 12,7 ay (11,6-13,7) saptanırken progresyonsuz sağkalım (PSK) kabazitaksel ile 2,8 ay iken mitoksanton ile 1,4 ay bulundu. Kabazitakselin mitoksantrona kıyasla anlamlı sağkalım farkı saptandı (4). Çalışmanın alt grup analizinde dosetaksel alırken veya dosetaksel sonrası ilk 3 ayda progrese olan hastalarda da sağkalım faydası gösterildi (4) FIRSTANA çalışmasında mKDPK ilk sıra kemoterapi olarak kabazitaksel 20 mg/m² ve 25 mg/m² dozları ve dosetaksel 75 mg/m² karşılaştırılarak gerek GSK gerekse PSK açısından 3 kol arasında anlamlı fark saptanmazken, grade 3-4 toksisite kabazitaksel 25 mg/m² ile %60,1, 20 mg/m² ile %41,2, dosetaksel 75 mg/m² ile %46 saptandı. Kabazitakselin kemoetrapi almamış mKDPK hastasında dosetaksele kıyasla sağkalım üstünlüğü gösterilemezken 20 mg/m² ile 25 mg/m² ile dozlarında eşit sağkalım faydası gösterilmiştir (13). PROSELICA çalışmasıyla ise dosetaksel sonrası progrese mKDPK hastalarında kabazitaksel 20 mg’nin 25 mg’ye kıyasla daha az etkin olmamakla birlikte daha az toksik olduğu gösterilmiştir (14).

Hormonal Tedaviler

Prostat kanserinde kastrasyona direnç gelişmesine rağmen androjen reseptör sinyal yolağı majör rol oynar. Kastrasyon dirençli hastalıkta serum androjen seviyelerinin çok düşük olmasına rağmen hastalığın ilerlemesi, kastrasyon duyarlı hastalığa göre intratumoral androjen seviyelerinin yükselmesi ve androjen reseptör ekspresyonunun artması ile açıklanmıştır (15). Bu durum abirateron asetat ve enzalutamidin keşfedilmesini sağlamıştır. Abirateron 17,20 liyaz ve 17 alfa-hidroksilaz gibi cyp17 gen ürünlerini irreversibl inhibe eder. Tümör içi, testis ve adrenalden androjen sentezini bloke eder. Adrenal blokaj steroid ile kullanımını zorunlu hale getirmektedir. COU-AA-301 çalışmasında dosetaksel sonrası abirateronun plaseboya sağkalım üstünlüğü 1195 mKDPK tanılı hastada 2:1 randomizasyonla araştırılmış. Her iki grupta prednizon ile kombine kullanılmış abirateron ile plaseboya göre medyan sağkalımda (GSK 15,8 aya, 11,2 ay HR: 0,74 p<0,0001) anlamlı artış saptanmıştır (16). COU-AA-302 çalışmasında ise abireteronun, dosetaksel almamış viseral metastazı olmayan asemptomatik veya minimal semptomatik metastatik hastada radyolojik PSK ve GSK’ye etkisi araştırılmış. Çalışmaya dahil edilen 1088 hasta 1:1 randomize edilerek iki kola ayrılmış her iki kol da prednison almış. Abireteron alan kolda plaseboya göre radyolojik PSK (16,5 aya, 8,2 ay HR: 0,52 p<0,001) ve medyan sağkalımda (34,7 aya, 30,3 ay HR: 0,81 p=0,033) anlamlı artış saptanmıştır (5). Abireteron kolunda yan etkiler minerelokortikoid artışına bağlı kardiyak olaylar, hipertansiyon, hipokalemi ve alaninaminotranferaz artışı olarak raporlanmıştır (5).

Enzalutamid güçlü bir androjen reseptör antagonistidir. Androjenlerin reseptöre bağlanmasını, androjen reseptörünün nükleusa translokasyonunu ve DNA’ya bağlanmasını inhibe ederek tümör hücrelerinde apoptoza neden olur (17). Abireterona benzer dizaynda faz 3 randomize plasebo kontrollü çalışmalarla dosetaksel öncesi ve sonrası etkinliği araştırılmıştır.

Dosetaksel sonrası progrese 1199 mKDPK hastası AFFIRM çalışmasında primer sonlanım noktası GSK sekonder sonlanım noktası cevap göstergeleri ve progresyon göstergeleri olacak şekilde 2:1 randomize edilmiş (6). Enzalutamidin plaseboya kıyasla 4,8 aylık GSK üstünlüğü gösterilmiştir (HR: 0,63; p<0,0001) (6). Tüm sekonder sonlanımlarda da enzalutamid plasebodan üstün bulunmuştur (6). PREVAIL çalışmasında ise kemoterapi almamış asemptomatik veya minimal semptomatik 1717 mKDPK hastasında radyolojik PSK ve GSK üzerine etkisi araştırılmıştır. Akciğer veya karaciğeri içeren viseral metastazları olan hastalar da çalışmaya dahil edilmiştir (18). Bir yıllık radyolojik progrese olmayanların oranı enzalutamid kolunda %65, plasebo kolunda %14 (HR: 0,19 p<0,001) saptanırken enzalutamid alan kolda %29 ölüm oranında azalma saptanmıştır (18). En sık görülen yan etkiler halsizlik ve hipertansiyondur. Abirateron ve enzalutamidin kemoterapi öncesinde kullanımına ilişkin çalışmalar benzer dizaynda olmakla birlikte enzalutamidin çalışmasında viseral organ metastazlı hastaların dahil edilmesi farklılık oluşturmaktadır.

Radyonüklid Tedaviler

Kemik metastazlarında palyasyon için kemiğe afinite gösteren radyonüklidlerin kullanımı uzun süredir var olan bir tedavi yaklaşımıdır. Sistemik etkisi nedeniyle özellikle çok odaklı kemik metastazlarında tercih edilebilen bir uygulamadır. Palyatif tedavi amacıyla sodyum fosfat (P-32), strontium klorid (Sr-89), ve samarium (Sm-153) leksidronam sık kullanılan radyofarmasötiklerdir (19). Radyum-223 de osteoblastik kemik metastazlarını hedefleyen bir radiyoizotop olup sağkalım üzerine etkisi ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer Patients) çalışmasıyla araştırılmıştır. İki veya daha fazla semptomatik kemik metastazı olan, viseral metastazı bulunmayan, dosetaksel sonrası progrese veya dosetaksel tedavisine uygun olmayan mKDPK hastalarında radyum-223 ile plaseboya göre primer sonlanım noktası olan GSK’de anlamlı artış (GSK: 14,9 aya 11,3 ay HR: 0,69 p<0,001) saptanmıştır (20). Sekonder sonlanım noktası olan ilk iskelet ilişkili olaya kadar geçen süre ve ECOG performans durumunda kötüleşme de radyum-223 alan grupta anlamlı olarak gecikmiştir (20). Radyum-223 kemik metastazlı mKDPK’de GSK’yi uzatan standart tedavilerden biri olmuştur.

Lu-177, prostat spesifik membran antijenine (PSMA) yüksek afinite ile bağlanan işaretli küçük moleküldür. Faz 2 çalışma ile mKDPK tanılı standart tedaviler sonrası progrese hastalarda, PSA’da %50 düşme ve toksisite açısından araştırılmış. 30 hastalık grupta yüksek yanıt oranları ve düşük toksisitesi olduğu yayınlanmıştı (21). 2018 ASCO toplantısında faz 2 çalışmaya 20 hasta daha dahil edilerek 50 hastalık ara değerlendirme sonuçları sunuldu. Sonuçlara göre Lu-177 tedavisi standart tedavi seçeneklerini tüketmiş progrese hastalarda düşük toksisite ile yanıt ve ağrı palyasyonu sağlayabilecek tedavi seçeneği olarak gözükmektedir (Tablo 1).

İmmünoterapi

Prostat kanserinde kullanılan immünoterapi ajanları aktif veya pasif immünizasyon ile elde edilenler ve immün kontrol noktası inhibitörleri olarak ayrılabilir. Tümör ilişkili antijenlerin hedeflenmesi ile aktif immünite oluşturulurken tümör reseptör veya antijenlerine spesifik antikorların kullanılmasıyla pasif immünite oluşturulmaktadır. Sipuleucel-T, lökoferez ile elde edilen otolog mononükleer hücrelerin PSA hedeflenmesiyle ile yapılan terapötik kanser aşısıdır. Faz 3 randomize plasebo kontrollü IMPACT çalışmasında asemptomatik, Gleason skoru 7 veya daha az olan mKDPK hastalarında PSK her iki kolda farksız iken GSK’de anlamlı artış (25,8 aya 21,7 ay; HR: 0,78; p=0,03)gösterilmiştir (22). Prostvac vektör aracılı PSA hedefli aşı bir başka aktif immunterapi örneğidir. Faz 2 çalışmasında sağkalım faydası görülse de faz 3 çalışmasıyla plaseboya sağkalım üstünlüğü gösterilememiştir (23). Pasif immünizasyon mantığına dayanan PSMA karşı yüksek afiniteli lütesyum işaretli antikor faz 2 çalışma ile etkinlik ve güvenirliği gösterilmiştir (21). İmmün kontrol noktası inhibitörlerinden CTLA-4 inhibitörü ipilimumab, anti-PD1 antikoru pembrolizumab, nivolumab, anti-PDL1 antikoru atezolizumab, durvalumab, avelumab mKDPK’de çalışmaları devam etmektedir. CTLA-4 inhibitörü ipilumumab dosetaksel sonrası en az bir kemik metastazı olan mKDPK hastalarında kemiğe radyoterapi sonrası plasebo ile karşılaştırılmış (24). Çalışmanın primer sonlanım noktası olan GSK’da anlamlı fark gösterilemezken sekonder sonlanım noktaları olan PSA düşüşü, PSK’da artış ve yaşam kalitesinde iyileşme sağlanmıştır (24). Anti-PD-1 antikoru olan pembrolizumabın faz 1b çalışmasında daha önce dosetaksel almış 23 hasta dahil edilmiş. Hastaların %13’ünde (3 hasta) kısmi yanıt görülürken %39’unda yanıt stabil hastalık olarak değerlendirilmiş (25). Tedavi ilişkili yan etkiler iyi tolere edilmiştir. Diğer immünoterapi ajanlarından anti-PD1 ve anti-PDL1 antikorları ile faz 2 çalışmalar devam etmektedir. Çalışmalar umut kırıcı olmakla beraber prostat kanserinde hangi hasta grubunun immünoterapiye yanıt verdiği belirsizdir.

Sonuç

Metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri ölümcül bir hastalık olması nedeniyle sistemik tedaviye ihtiyaç duyulur. Kemoterapi faydası ile ilgili güçlü veriler olmakla birlikte hastalığın progresyonunda androjenlerin rolü olması ve sıklıkla ileri yaş hastalarda görülmesi diğer tedavi seçeneklerini de gündeme getirmektedir. Kemoterapi ve hormonal tedavilerin standartları belirlenmiş olmakla birlikte radyonüklid tedaviler ve immünoterapiler ile ilgili veriler giderek artmaktadır.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.