Giriş

Radyonüklid tedavi (RNT) uygulamalarında dozimetrik yaklaşımlar tedavi sonuçlarını iyileştirmede kullanılabilir. Bunun için RNT’nin fayda ve zararlarının hastaya özel olarak değerlendirilmesi gereklidir. Radyobiyoloji, iyonizan radyasyonun canlılar üzerindeki etkilerini inceleyen bilim dalıdır (1). Radyobiyolojiyi hastaya özgü dozimetrik çalışmaların bir parçası kılmak, organlar ve tümörlerde soğurulmuş dozları, toksisite ve tümör kontrolünün bir ölçüsü haline getirmektir (2). Bu işlem iyonizan radyasyonun normal doku ve tümörlerdeki etkilerini tanımlayan kavramlara dayanır. RNT ile ilişkili iki kavram biyolojik efektif doz (BED) ve eşdeğer homojen dozdur (EHD). Bu kavramlar ise Lineer-kuadratik (LK) modelden türetilmektedir.

Bu derlemede, LK model ve bu modelden türetilen BED, EHD gibi kavramların yanı sıra tümör kontrol olasılığı ve normal doku komplikasyon olasılığı gibi parametreler tanımlanacaktır. Tanımlamalara ek olarak ilgili kavramların RNT’de kullanımından bahsedilecektir.

Lineer-Kuadratik Model

Soğurulan doz, iyonizan radyasyon ile ışınlanan doku veya organların birim kütlesine aktarılan enerjinin bir ölçüsüdür. İyonizan radyasyonun bu doku veya organa verdiği zararın miktarını ise hücre sağkalım eğrileri ile göstermek mümkündür (Şekil 1). Işınlama sonrasında ne kadar hücre kaybedildiği, doz ve başlangıçtaki hücre sayısı ile orantılıdır. X-ışınları ile 1 Gray’lik (Gy) ışınlama DNA’da yaklaşık olarak 25 adet çift sarmal kırığı (ÇSK) ve 900 tek sarmal kırığı (TSK) oluşturmaktadır (1). Hücre sağkalım fraksiyonunun (S) logaritması, soğurulan doz (D) ile lineer ve kuadratik (2. dereceden fonksiyon) olarak ilişki içerisindedir:

Lineer-kuadratik model radyasyon tarafından hücre ölümünün iki yolla gerçekleştiğini söyler (3,4). İlkinde, tek bir ışının kompleks DSB veya iki kromozomda gerçekleşen kırık oluşturması yoluyla hücreye ölümcül (lethal) hasar verilir. Bu durum soğurulan doz ile lineer olarak ve α katsayısı ile ilişkilidir. α katsayısının birimi [Gy-1]’dir. İkincisinde ise, iki veya daha fazla ışının TSK veya basit ÇSK oluşturması gibi hücreye ölümcül düzeyin altında (sub-lethal) hasar verilir. Tek kırık hasarı onarılabilir özelliktedir ve bu mekanizma hızlı bir şekilde başlar. Bununla beraber, bu tek kırığın oluştuğu baz çiftinin diğerinde de bir kırık meydana gelmesi durumunda DNA hasarı onarımı olanaksız hale gelebilir ve hücre ölümü gerçekleşir. Bu durum iki bağımsız olayın aynı anda gerçekleşme olasılığına bağlıdır. Başka bir deyişle, soğurulan doz ile quadratik olarak ve  β katsayısı ile ilişkilidir. β katsayısının birimi [Gy-2]’dir. α/β oranı doku veya organın radyasyona çabuk yanıt verme yeteneğinin bir ölçüsüdür ve [Gy] birimindedir. Genel olarak, tümör dokusu, cilt ve testisler gibi çabuk yanıt veren hücrelerde sağkalım eğrilerinde küçük bir omuz kısmı (küçük β değeri) bulunur ve α/β oranı 5-25 Gy gibi yüksek değerlerdedir. Akciğer, karaciğer böbrekler gibi geç yanıt veren hücrelerde ise sağkalım eğrilerinde belirgin bir omuz kısmı (büyük β değeri) bulunur ve α/β oranı 1-5 Gy gibi küçük değerlerdedir. RNT’de olduğu gibi düşük doz hızlarında, düşük α/β  oranına sahip hücreler yüksek α/β oranına sahip hücrelere göre daha fazla koruyucu özellik gösterirler (5).

Biyolojik Eşdeğer Doz

Radyasyon hasarının hücrelerin çoğalma fonksiyonunun engellendiği bir hasar olduğu ve bu işlemin Poisson istatistiği ile tanımlandığı düşünüldüğünde, radyasyonun etkisi (E) sağkalım fraksiyonunun logaritması olarak ifade edilebilir (3,6):

Etki, hem genellikle, hem sezgisel olarak hem de geleneksel olarak soğurulan doz ile lineer ilişki içerisindedir. Bundan yola çıkarak etkinin (E), LK modeldeki lineer ilişki parametresine oranı BED olarak tanımlanabilir:

BED sıklıkla doz ile rölatif etkinlik (RE) faktörünün çarpımı şeklinde ifade edilmektedir:

BED=D.RE burada,       

Eksternal demet radyoterapisinde (EDRT) planlanan doz bir seferde verilmek yerine genellikle 2 Gy’lik günlük fraksiyonlar şeklinde verilir. Işınlama ile oluşan sub-lethal hasarın tamamının onarımı için fraksiyonlar arası zaman yeterli olmaktadır. Sub-lethal hasar normal dokuda (düşük α/β) tümör dokusuna (yüksek α/β) göre daha fazla oluştuğu için, hasar onarımı normal dokuda daha fazladır (7-9). Şekil 2’de fraksiyone tedavinin koruyucu etkisinin normal dokuda daha fazla olduğu gösterilmektedir (5). Tek seferde ışınlamada normal dokunun sağkalım grafiğindeki eğiklik tümör dokusuna göre daha fazla olsa da, toplam dozun 2 Gy’lik fraksiyonlar halinde verilmesi grafiklerdeki eğikliği düzeltmektedir. Bu örnekteki 10 Gy toplam doz için fraksiyone tedavi, normal dokudaki hasarı 600 kat azaltırken tümör dokusunda hasar sadece 7 kat azalmaktadır.

Doz Hızı Etkisi

RNT’de nispeten uzun yarı-ömürlü izotopların kullanılmasıyla normal dokuların korunması sağlanır. Böylece sub-lethal hasarın onarımı doz soğurumu devam ederken başlamış olur. EDRT ile karşılaştırıldığında onarım yarı-ömrü süresi (Trep) RNT’de daha önemlidir. Bir ışının oluşturduğu kırık ile başka bir ışının oluşturduğu kırığın lethal bir hasar oluşturup bu hasarın yine de onarılma olasılığı, LK modele bir zaman parametresi olarak eklenir (3):

Burada μ onarım sabiti (μ=ln 2/Trep) ve R0 (t) zamanın fonksiyonu olarak doz hızıdır. Medyan onarım yarı-ömrü birçok tümör hücresi için yaklaşık 1 saat olarak belirlenmiştir. Bu ölçümlerin doğruluğu, hücre proliferasyonu ve hücre siklusu dağılımının değişmesi gibi nedenlerden dolayı etkilenmektedir. Normal dokudaki onarım mekanizması ise 1 saatten uzun onarım yarı-ömrüne sahiptir (7).

RNT’de, sub-lethal hasarın onarım olasılığının fazla olması nedeniyle uzun ışınlama sürelerinde doz-etki eğrisi düzleşir ve böylece LK model denklemindeki kuadratik terimin büyüklüğü azalır. Efektif azalım katsayısı λ olan ve doz hızı mono-eksponansiyel olarak azalan bir RNT’de ışınlama süresinin (TD) bir fonksiyonu olan zaman parametresi:

şeklinde elde edilir. Işınlama süresinin sonsuza gittiği limit düşünüldüğünde zaman parametresi aşağıdaki forma indirgenir:

Zaman parametresinin daha komplike formları Baechler ve ark. tarafından elde edilmiştir (10). Örneğin bi-eksponansiyel onarım mekanizması:

ifadesiyle verilmektedir.

RNT’de EDRT’ye göre daha doğru onarım kinetiklerine ihtiyaç vardır. Çünkü EDRT’de onarım mekanizması sadece, fraksiyonlar arası sürenin çok kısa olması veya fransiyon başına dozun düşük olması durumunda etken olacaktır.

Tümör Kontrol Olasılığı

Radyoterapinin etkinliği tümör kontrol olasılığı ile ifade edilebilmektedir. Tümör kontrol olasılığı, çoğalma yeteneğine sahip sağkalan hücrelerin Poisson istatistiğine dayanan bir modeldir. Başlangıçta N0 adet klonojenik hücre içeren bir tümör için tümör kontrol olasılığı:

Burada  γ yeniden çoğalma (repopulation) hızı (γ=ln 2/TD ve TD tümör doubling zamanı), T efektif tedavi süresi ve TK proliferasyonun başlama zamanıdır (11).

Tümörlerin beta yayan radyoizotoplar ile tedavi edilme ihtimali, beta parçacıklarının enerjisi ve tümör boyutuna bağlı olarak menzilleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Dolayısıyla her radyonüklid için tedavi sağlamada optimal bir tümör boyutu bulunmaktadır. Bunlar O’Donoghue ve ark. tarafından teorik olarak hesaplanmıştır (12). Radyoaktif izotoplar ile işaretli peptidler ile farelerde yapılan çalışmalar da bu bilgiyi doğrulamaktadır. Bu çalışmalarda Y-90 ile bağlı peptidlerin, büyük boyutlu tümörlerde tedavi sağlama başarısının Lu-177 ile bağlı peptidlere göre daha fazla olduğu gösterilmiştir (13,14).

Tedavide kullanılan izotopun yarı-ömrü de tedavi başarısı üzerinde etkendir. Brakiterapi uygulamalarından elde edilen bilgi, kısa yarı-ömürlü (0-5 gün) izotopların hızlı çoğalan tümörler (γ/α: 1 Gy/g); uzun yarı-ömürlü izotopların ise yavaş çoğalan tümörler (γ/α: 0,5-0,1 Gy/g) için uygun olduğunu göstermektedir (15). Radyoaktif izotoplarla işaretli antikorlar ile teorik bir karşılaştırma Howell ve ark. tarafından gerçekleştirilmiştir (16). Bu çalışmada, uzun yarı-ömürlü P-32’nin hızlı çoğalan tümörlerde (γ/α: 0,83 Gy/g) Y-90’a göre daha avantajlı olduğu gösterilmiştir. Bu çelişkili gibi görünen sonucun nedeni, antikorların tümörlerde kademeli olarak tutulmasının yanı sıra kandaki radyoaktivitenin kemik iliğini anlık olarak ışınlamaya başlamasıdır. Bunun neticesinde, uzun yarı-ömürlü izotoplarda daha yüksek tümör-kemik iliği doz oranı elde edilebilmektedir.

Normal Doku Komplikasyon Olasılığı

RNT’de tedavi planlaması çoğunlukla normal dokulardaki radyotoksisitenin minimize edilmesi felsefesine dayanmaktadır. Geç organ toksisitesini modelleyen birçok matematiksel model geliştirilmiştir. Bunlardan en yaygın kullanılanı Lyman-Kutcher-Burman modelidir ve bu normal doku komplikasyon olasılığını sigmoidal şekilli bir eğri olarak betimler (17):

Burada m boyutsuz bir parametre, TD-50 %50 olasılıkla radyotoksisite oluşturacak tüm organdaki soğurulmuş doz değeridir. Bu model, ortalama değere (TD-50) bağlı olan komplikasyonların normal dağılım fonksiyonudur. m.TD-50 ise standart sapmadır. Organın kısmi ışınlanması durumunda ise:
bağıntısı kullanılır. Burada ν organın ışınlanan hacminin oranı, TD-50 (1) tüm organın ışınlanması durumundaki TD-50 değeri, n ise inhomojen doz dağılımını kompanse eden dönüşüm faktörüdür. TD-50, m ve n parametrelerinin klinik veriler kullanılarak belirlenmesi gereklidir. Emami ve ark. EDRT için bazı organlarda bu parametreleri belirlemişlerdir (18). Yaklaşık 20 yıl sonra dozimetri hesaplamalarındaki gelişmeler ve yeni klinik verileri (19-22) göz önünde bulunduran QUANTEC grubu (23) doz limitlerini güncellemişlerdir. Örneğin, Emami ve ark. çalışmalarında böbrekler için vermiş oldukları limit 23 Gy (TD5, %5 olasılıkla radyotoksik doz değeri) iken, QUANTEC grubu bu değeri 18 Gy olarak güncellemiştir (18). Böbrekler, karaciğer ve akciğerler için bu veriler Tablo 1’de verilmiştir. EDRT için eşik doz değerleri, fraksiyon başına 2 Gy’lik normal fraksiyonasyona göre belirlenmiştir. Bu parametreleri radyonüklid tedavi uygulamalarında kullanabilmek için eşik doz değerleri BED’e çevrilmelidir.

Eşdeğer Homojen Doz

Homojen olmayan doz dağılımları hem EDRT hem de RNT için bir problemdir. Üç-boyutlu doz dağılımları organlar üzerinden alınabilen izodoz eğrileri ile izlenebilir. Doz dağılımını bir organ için 2-boyuta indirmek için doz-hacim histogramları (DHH) kullanılır. Bir DHH, bir organ veya tümörün farklı doz aralıklarında doza maruz kalan hacim fraksiyonlarının histogramıdır. DHH’ler genellikle kümülatif olarak elde edilir (Şekil 3). Bunun için her bir eşik doz değerine eşit veya düşük doza maruz kalan fraksiyonel hacimler toplanarak, eşik doz değerine göre grafiğe geçirilir. Bu yaklaşımda organların eşit özellikte alt birimlerden oluştuğu varsayılır. Örneğin bir tümör dokusu için alt birimler tümör hücreleriyken, böbrek için nefronlardır.

Alt birimlerin organ dokusu içerisindeki düzeni, doz-cevap ilişkisini belirlemede önemli bir etkendir (23). Alt birimlerin paralel düzende olduğu organlarda alt birimler diğerlerinden bağımsız olarak fonksiyon görürler ve bu nedenle klinik olarak toksisite gözlenmeksizin organın bir bölümüne hasar verilebilir. Sadece hasar belirli bir kritik hacmi geçtikten sonra komplikasyonlar gözlenmeye başlar ve kısmi ışınlamalarda TD-50, hacim fraksiyonu ile ters orantılıdır. Paralel yapıdaki organlara örnek, karaciğer, akciğerler ve böbreklerdir. Alt birimlerin seri yapıda olduğu organlarda ise komplikasyonlar, organın küçük bir hacminin hasara uğramasıyla başlar. Bu organlarda kısmi ışınlamalardaki TD-50 neredeyse tüm organın ışınlanmasındaki TD-50 değeri ile aynıdır. Seri organlara örnekler optik sinir, omurilik ve midedir.

Paralel organlarda doz dağılımının tek bir sayıya indirilmesi EHD’un hesaplanması ile mümkündür. EHD, bir organ veya tümörün tamamına verilmesi durumunda aynı etkiyi (tümör kontrol olasılığı veya normal doku komplikasyon olasılığı) oluşturacak doz olarak tanımlanmaktadır (24,25):

Bu bağıntıda   olduğu durumda (tüm organın ışınlandığı durum), EHD ortalama doza eşit olacaktır. BED ile ilişkili olarak EHD aşağıdaki gibi verilmektedir (24):

Burada N organdaki toplam voksel sayısı, BEDi ise her vokseldeki BED değeridir.

Dewaraja ve ark. I-131 ile işaretli tositumomab radyoimmünoterapi uygulamasında tedavi sonrası tümör küçülmesinin analiz edilmesinde 3D dozimetri kullanmışlardır (26). Bu çalışmada B-hücreli lenfoma hastalarında tümörün küçülme oranı ile EHD, ortalama tümör dozuna göre kısmen daha iyi korelasyon göstermiştir.

RNT’de normal dokular için EHD’nin kullanımı radyasyon dozimetrisi ile sınırlanmıştır. Örneğin en büyük organ karaciğerde bilgisayarlı tek foton emisyon tomografisinin uzaysal ayırma gücü homojen olmayan aktivite dağılımını göstermede yeterli değildir (27,28). Konijnenberg ve ark. farelerde In-111 DTPA-octreotide enjeksiyonu sonrası böbreklerdeki aktivite dağılımını otoradyografi ile belirlemişlerdir (29). Elde edilen ve homojen olmayan aktivite dağılımı, düşük menzilli beta partikülleri salan Lu-177 ile gerçekleştirilecek tedavide böbreklerin daha az hasar alacağını ortaya koymuştur. Bu çalışmada 23 Gy’lik ortalama korteks dozu için, 12 Gy doz alan hacim oranı Lu-177 için %37 olarak belirlenmiştir. Bu değer, Dawson ve ark. tarafından verilen %55’lik sınırın oldukça altındadır ki bu değerin ek olarak BED dikkate alınarak düzeltilmesi gereklidir (19).

Sonuç

Radyobiyoloji ve radyobiyolojik parametreler, klinik sonuçları ile birlikte uzun yıllardır, radyasyon onkolojisi için geliştirilmektedir. Bu parametrelerin nükleer tıpta kullanımı, özellikle radyonülit tedavilerin başarısı ve güvenliği açısından önem arz etmektedir. Verilerin nükleer tıbba genişletilmesi için doz hızı etkisi dikkate alınmalı, klinik sonuçlar ile korele edilmelidir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Türkay Toklu, Nalan Alan Selçuk, Dizayn: Türkay Toklu, Şerife İpek Karaaslan, Analiz veya Yorumlama:  Türkay Toklu, Nalan Alan Selçuk, Şerife İpek Karaaslan, Literatür Arama: Türkay Toklu, Nalan Alan Selçuk, Şerife İpek Karaaslan, Yazan: Türkay Toklu, Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir, Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.