Giriş

Hedefe yönelik alfa (α) radyonüklid tedavisi (targeted alpha-particle therapy - TAT), özellikle çoklu mikrometastazları olan ileri dönem kanserlerin tedavisinde, hedefe yönelik beta (β−) radyonüklid tedavinin (TBT) etkinlik gösteremediği durumlarda, güçlü bir silah olarak tanımlanan tedavi yöntemidir (1,2). TBT tümör ablasyonu için kanıtlanabilir etkinlik göstermesine rağmen sahip olduğu birtakım fiziksel özelliklerinden dolayı metastatik kanserlerin bazı formları için kullanımı sınırlı olabilmektedir. Enerjilerine bağlı olarak bazı β− partiküler radyasyon tümör bölgesinden birkaç cm’ye kadar uzak bölgelere ilerleyebilirler ve hedeflenen maligniteye komşu sağlıklı dokuların özgül olmayan ışınlanmasına neden olurlar. β− partiküler radyasyonun birim başına bıraktığı enerji miktarı lineer enerji transferi düşük olduğundan sitotoksik etkinliği artırmak adına bazı durumlarda daha yüksek dozda hastalara uygulanması gerekebilmektedir. Ek olarak β− partiküler radyasyon ile tek tek hücrelerin ve küçük tümör yüklerin, mikrometastazların hedeflenmesi çok zordur (3). β− partiküler radyasyon ile karşılaştırıldığında, α partiküler radyasyon biyolojik ortamlarda daha kısa mesafede (<100 µm, birkaç hücre çapında) ilerlemektedir (Şekil 1). Radyotoksisitesi hedeflenen bölge kadar sınırlıdır ve bu durum hedefe yönelik tedavi için yüksek özgünlük sağlamaktadır (3,4). Bu nedenle, TAT, mikrometastazların, primer lezyonun cerrahi rezeksiyonundan sonra kalan tümör hücrelerinin, hematolojik ve kompartıman kanserlerinin tedavisinde çok umut vericidir. α partiküler radyasyonun birim başına bıraktığı enerji β− partikülerden 1.500 kat daha fazladır. α-radyasyonunun yüksek etkinliği çoğunlukla deoksiribo nükleik asit ile doğrudan etkileşime ve çift sarmal kırılmalarının indüklenmesine bağlıdır, bu da sonuçta kanserli hücre ölümüyle sonuçlanır (1,5). α partiküler radyasyonun sitotoksisitesi hücre döngüsünden veya oksijen konsantrasyonundan bağımsızdır, bu durum hipoksik, genellikle radyasyona dirençli tümörlerin tedavisinde avantaj sağlar (6).

TAT için dönüm noktası 2013 yılında prostat kanseri hastalarının kemik metastazlarının tedavisindeki klinik başarısından dolayı α partiküler radyasyon yayıcısı olan ²²³RaCl₂ (Xofigo®) pazara sunulması olmuştur. Radyum-223’ün (Ra-223) fiziksel yarı ömrü 11,4 gündür. Toplam bozunma enerjisinin %95,3’ü α, %3,6’sı β partiküler radyasyon ve %1,1’i gama (γ) veya X-ışınları olarak yayılır. Doz rejimi, 6 intravenöz enjeksiyon için 4 haftalık aralıklarla verilen kg vücut ağırlığı başına 55 kilobekerel’lik (kBq) bir aktivitedir (7). Çoğu α partikülü, radyofarmasötiği ilgilenilen bölgeye ulaştırmak için taşıyıcı bir moleküle ihtiyaç duyarken, ²²³RaCl₂, kalsiyumu taklit etme ve kemiği hedefleme yeteneğine sahiptir, yani kemiğe hedefleme için herhangi bir taşıyıcı molekül ile işaretleme gerekmez (8). Son yıllarda TAT uygulamaları ile elde edilen başarılı sonuçlar neticesinde Astatin-211 (At-211), Kurşun-212 (Pb-212) Bizmut-213 (Bi-213) ve Aktinyum-225 (Ac-225), Toryum-227 (Th-227) gibi α partiküler radyasyon yayan radyonüklidlerin çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılması yönünde çalışmaların artmaya başladığını görmekteyiz (9).

Bu radyonüklidler arasında Bi-213 ile yapılan çalışmalara örnek olarak, metastatik melanomda Bi-213 cDTPA-9.2.27; Akut miyeloid lösemide, Bi-213-lintuzumab; nöroendokrin tümörlerde (NET) Bi-213 DOTATOC ve gliomada Bi-213 DOTA-substance-P verilenebilir. Bizmut-213 (Bi-213), radyonüklidi nispeten kısa bir yarı ömre (46 dk.) sahiptir ve bu nedenle hızlı farmakokinetiği olan düşük moleküler ağırlıklı peptitler ve antikorların kullanılması tercih edilir. Aynı nedenle, terapötik bir etki elde etmek için Bi-213’ü önemli ölçüde yüksek aktiviteleri gereklidir. Vektör moleküllerine bağlı olarak, olası Bi-213 uygulanan doz aralığı 5-10 gigabekerel arasında değişebilir.

α partiküler radyasyon yayan radyonüklidler arasından ticari olarak elde edilebilen Ac-225 5-8 MeV (Megaelektron Volt), sahip olduğu fiziksel özelliklerinden dolayı TAT uygulamalarında umut vaat eden radyonüklidler arasındadır. Ac-225, fiziksel yarı ömrü 9,92 gün olduğundan dolayı üretim yerinden uzak yerlere ulaştırılması mümkündür. Dolaşımda uzun süre kalan, biyolojik yarı ömrü uzun antikor, nanopartikül gibi makromoleküller ile radyofarmasötik hazırlanmasına uygundur. Ac-225 toplamda 4 yüksek enerjili, kanser hücrelerine öldürücü radyasyon dozu veren α partikülleri yayarak kararlı Bizmut-209’a bozunur (Şekil 2). Bozunma zincirindeki yüksek enerjili 4 adet α partiküler radyasyondan dolayı Ac-225, in vivo nano-jeneratör olarak da tanımlanmaktadır.

Ac-225’in bozunma zincirindeki yavru radyonüklidlerin özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Ac-225’in sahip olduğu γ radyasyondan dolayı radyofarmasötiğin biyodağılımı tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) görüntülemeye elverişli olsa da çok düşük dozlarda uygulanmasından dolayı düzlemsel SPECT görüntüsü elde etmek zorlaşmaktadır (10). Ac-225’in bozunma ara ürünü olan Bi-213’ün de ayrıştırılarak tedavi amaçlı kullanım potansiyeli olduğu yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir. Fakat kısa yarı ömrü (45,6 dk.) ayrıştırma prosesi, radyoişaretleme, hastaya uygulama sırasında vhız kısıtlayıcı faktördür. Ek olarak hedeflenen terapötik etkinliğin dolaşımda kısa süre kalmasından kaynaklı sağlanamama durumu mevcuttur.

Ac-225 Elde Edilme Yolları

Ac-225’in çeşitli şekillerde elde edilmesi mümkündür. En çok kullanılan yöntem, doğal Toryum-232’nin reaktörlerde ışınlanmasıyla oluşan depolanmış atıkların içerdiği Uranyum-233’ün (1,6 X 10⁵ yıl) doğal yıkılımıyla oluşan Toryum-229’dan (Th-229) (7340 yıl) ayrıştırılmasıdır. Bu atıkların büyük bir kısmı, 1950-1970 yılları arasında gerçekleştirilen nükleer silah araştırmalarında oluşmuştur. Sonraki yıllarda Th-229’un bu stoklardan ekstrakte edilmesi için geliştirilen ayırma yöntemleriyle radyonüklidik saflığı yüksek Ac-225 elde etmek mümkün olmuştur (Toryum Jeneratörü).

Uranyum-233 [(U-233) (1,6×10⁵ y)] → Th-229 (7,9×10³ y) → Radyum 225 [(Ra-225) (14,9 g)] → Ac-225

Bu maksatla kullanılabileceği bilinen belli başlı depolar Oak Ridge Ulusal Laboratuvarı (Oak Ridge National Laboratory- ORNL) (ORNL, Oak Ridge, TN, ABD), Transuranyum Elementleri Enstitüsü (Institute for Transuranium Elements- ITU) (ITU, Karlsruhe, Almanya) ve Leipunskii Fizik ve Güç Mühendisliği Enstitüsü’dür, (Leipunskii Institute for Physics and Power Engineering- IPPE) (IPPE, Obninsk, Rusya). Bu üç kaynaktan elde edilebilecek yıllık Ac-225 miktarı, yeni Ac-225 radyofarmasötiklerinin geliştirildiği ve aktinyum tedavisinin yaygınlaştığı günümüzde global ihtiyacı karşılamaktan çok uzaktır (11-16).

Th-229’un yıkılımıyla oluşan Ra-225 (14,9 gün) ve Ac-225’in (9,92 gün) seküler dengeye ulaşması beklendikten sonra (30-90 gün) bu jeneratörü sağmak mümkündür. Sağım sonrası uygun ayırma ve kalite kontrol yöntemleri uygulanarak Ac-225 radyofarmasötiklerinin hazırlanması için kullanıma sunulabilir. Elde edilen Ac-225’in özgül aktivite değeri ve içerdiği kararlı metal miktarı U-233 kaynağına göre değişmektedir. Toryum jeneratörünün hangi sıklıkta sağılacağı depolama merkezlerinin elindeki Th-229 miktarına, kullanıcı ihtiyaçlarına ve operasyon maliyetlerine bağlı olarak tayin edilmektedir.

İkinci yöntem ise kolay bulunan, ucuz ve çalışılması kolay bir hedef olan Toryum-232’nin yüksek enerjili protonlarla (≥100 MeV) ışınlanması şeklindedir (Spallation). Bu yöntemin en önemli sorunu Ac-225 ile birlikte yüzlerce yeni izotopun meydana gelmesidir. Bunların büyük bir kısmı kısa yarı ömürlü olduğundan bekletmeyle giderilmesine rağmen, uzun yarı ömürlü aktinyum izotopları ve aktinyum ile kimyasal benzerlik gösteren lantanit grubu elementlerinin ayrılması için karmaşık kimyasal yöntemler gerekmektedir.

Aktinyum-227 (Ac-227), 21,8 yıl yarı ömrüyle en önemli radyonüklidik safsızlıktır. Toplam aktivitenin %1-2’sini aşmadığı ve bu miktarın toksisite veya işaretleme verimi açısından sorun yaratmayacağı bildirilmekle birlikte daha fazla araştırılmaya açık bir konudur. Ayrıca radyoaktif atık ve lisanslama konularında da dikkate alınması gerekir. Proton enerjisi yükseldikçe bu oran Ac-225 lehine değişecektir (12,17).

Bu yöntemin optimizasyonuyla bir miktar Ac-225 (Ac-227 safsızlığı içermeyen) elde edilmesine olanak veren Ra-225 fraksiyonu oluşabildiği görülmektedir. Bu konuda çalışmalar yapılmakla birlikte yüksek proton enerjisine sahip yeterli sayıda merkezin bulunmaması önemli bir sorundur (12,17).

Toryum-232 [(Th-232) (p, x)] Ra-225 (14,9 g) → Ac-225

Ac-225 üretiminde üçüncü yöntem Radyum-226’nın (1600 yıl) siklotronlarda düşük-orta enerjili protonlarla ışınlanmasıdır (12,13,18).

Radyum 226 [(Ra-226) (p, 2n)] Ac-225

Teorik olarak medikal siklotronlarda gerçekleştirilebilecek bu yöntem uygun tasarımda hedef tutucu bulunmaması, diğer medikal radyoizotopların da üretildiği bir siklotronda yüksek radyoaktiviteye sahip bir hedefle çalışmayla ilgili çekinceler ve özellikle açığa çıkabilecek Radon-222 (3,8 gün) gazı kontaminasyonu gibi nedenlerle yaygınlaşamamıştır. Mevcut durumda, uzun süreli bekletmeye alınmış brakiterapi iğneleri ve kullanımı artık yasaklanmış olan radyoaktif paratonerler Ra-226 kaynağı olarak değerlendirilmektedir. Uluslararası Atom Enerjisi Ajansı (IAEA) tahminlerine göre 1 kg [(37 Terabekerel (TBq)] Ra-226 bu şekilde depolanmaktadır (18,19). Ama bu kaynaklardan saf Ra-226 elde etmek güç ve pahalı bir işlemdir. Buna karşılık radyumun aktinyuma dönüşüm hızının düşük olması nedeniyle Ra-226 hedef, ışınlama sonrası geri kazanım işlemleriyle tekrar saflaştırılarak defalarca kullanılabilir.

Ayrıca, meydana gelen Ra-225’in yıkılımıyla az miktarda, yüksek saflıkta Ac-225 elde edilmesi mümkün olmaktadır.

Ra-226 (γ, n) Ra-225 → Ac-225

Bu yöntemde fisyon ürünlerinin oluşmaması ve Radyum II ile Aktinyum III’ün (Ac⁺³) kimyasal farklılıkları nedeniyle ışınlama sonrası saflaştırma işlemi oldukça basittir.

Benzer şekilde Ra-226’nın elektronlarla ışınlanmasıyla da Ac-225 elde edilmesi mümkündür. Bu maksatla da çalışmalar yapılmaktadır (18).

Ac-225 Kimyası ve Şelatlama Ajanları

Aktinyumun bilinen kararlı izotopu yoktur ve bu yüzden kimyasını açıklamaya yönelik çalışmalarda limitasyonlar mevcuttur. Fakat Ac⁺³ iyonunun kimyasal özellikleri Lantan III (La⁺³) iyonu ile karşılaştırılabilir düzeyde benzer olmasından dolayı çeşitli analitik prosedürlerde “Ac” yerine “La” kullanılmaktadır. Ek olarak son yıllarda radyoaktif Ac⁺³ izotopları ile koordinasyon kimyasını aydınlatmaya yönelik çalışmaların da yapıldığını görmekteyiz (20,21). Aktinyum sulu bir çözelti içerisinde +3 oksidasyon basamağında kararlıdır. Yüz on iki porokeratozis mibelli iyonik yarıçapa sahiptir ve büyük yapısından dolayı yüksek koordinasyon sayılarına (8-12) şelatlar ile daha kararlı kompleksler oluşturur (22).

Ac-225 radyonüklidi ile hedefe yönelik α tedavisinin başarısı Ac-225’in nükleer parçalanma sırasında yüksek özgüllükte hedef alan içerisinde kalarak enerjisini bırakmasına bağlıdır. Bu koşulu sağlamak için ²²⁵Ac³⁺ iyonun bifonksiyonel şelat vasıtası ile hedefleyici moleküle termodinamik ve kinetik olarak kararlı kompleks yapı oluşturması gerekir (5). Bir radyofarmasötiğin termodinamik kararlılığı çok genel anlamda belirli koşullar altında bir çözelti içerisinde radyometal+şelat-molekül kompleksinin kararlılığını ifade etmektedir. Nükleer Tıp uygulamalarında radyometal+şelat kompleksinin yüksek termodinamik kararlıkta olması diğer metal iyonları veya inkübasyon ortamında/kanda bulunan doğal şelatlar (albümin, transferrin gibi) ile başka kompleks yapıların meydana gelmesini engellemektedir. Yüksek kinetik kararlılık (kinetic inertness) ise çok genel olarak in vivo koşullarda (örneğin; kanda çok seyreltik halde bulunma durumu) radyometalin şelattan ayrılmamasını ifade etmektedir (23,24).

Günümüze kadar radyometaller ile kararlı kompleksler oluşturmak adına doğrusal veya halka (siklik) şeklinde çeşitli bifonkisyonel şelatların tasarlandığını görmekteyiz. Bunların arasından DOTA şelatı, ⁶⁸Ga⁺³, ¹¹¹In⁺³, ¹⁷⁷Lu⁺³, ^86/90Y⁺³ ve ^44/47Sc⁺³ değerlikli radyometaller ile kararlı kompleks yapı oluşturması ve in vivo koşullarda termodinamik ve kinetik kararlılığını koruduğundan dolayı yaygın olarak kullanılmaktadır. DOTA, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration- FDA) onaylı ve NET’lerin görüntüleme ve tedavisinde (⁶⁸GaDOTA/TATE, ¹⁷⁷LuDOTA-TATE) kullanılan peptit bazlı radyofarmasötiklerin temel bileşenidir. +3 iyonlu radyonüklitler ile kararlı kordinasyon kimyasına sahip DOTA şelatının ²²⁵Ac⁺³ radyonüklidi için de uygun şelat özelliği göstermesi beklenmektedir. Deal ve ark.’nın (25) ²²⁵AcDOTA kompleksi ile BALB/c farelerinde yapılan biyodağılım çalışması sonucunda kompleksin hızla kandan temizlendiği ve 5 gün sonra farelerin karaciğer ve kemiğinde az miktarda, sırası ile %3,29 ve %2,87 enjekte edilen doz/g, radyoaktivite biriktiği tespit edilmiştir. Bu sonuçlar ²²⁵AcDOTA kompleksinin in vivo olarak yeterince kararlı olduğunu göstermiş olup DOTA şelatı ile Ac-225 radyonüklidinin peptit ve antikor bazlı radyofarmasötik geliştirmede ileri çalışmalara yol açmıştır ve çok sayıda preklinik çalışmada çeşitli kanserlerin tedavisinde umut verici sonuçlar elde edildiği gösterilmiştir (26-29). Ek olarak lösemi, prostat kanseri, NET tedavilerinde klinik çalışmalar da devam etmektedir (30-32). Yapılan çalışmalardaki ilerlemelere rağmen DOTA şelatı, Ac-225’in hedeflendirilmiş α tedavilerinde kullanımı için tam optimal değildir. DOTA şelatı metal kompleksinin termodinamik kararlılığı metal iyonunun yarıçapı ile ters orantılıdır. DOTA şelatı Ac-225 gibi yarıçapı diğer metallere göre büyük metaller ile termodinamik olarak daha az kararlı kompleksler meydana getirir. Ek olarak Ac-225’in kinetik kararlı kompleksler oluşturması Ac-225 radyonüklidinin hedeflendirilmiş α tedavilerinde kullanılabilmesi için bir ön koşuldur. Radyofarmasötikler çok düşük miktarlarda hastalara uygulanırlar ve in vivo olarak oldukça düşük seyreltik koşullara tabidir. Ac-225 radyofarmasötiklerinin uygun şelatlar kullanılmadan hazırlanması kaynaklı in vivo stabilite sorunundan dolayı serbest Ac-225’in karaciğer ve kemikte birikerek akut radyotoksik etkilere rol açtığı gösterilmiştir (22). ²²⁵Ac⁺³ iyonuna uygun şelat geliştirme çalışmaları devam etmektedir. İlk çalışmalar doğrusal polyaminekarboksilat, polyaminfosfonat ve sitrat gibi düşük molekül ağırlıklı bileşikler üzerine yapılmıştır. Doğrusal şelatlar, radyometal ile oda ısısında dakikalar içerisinde kompleks yapılar oluşturma yönünden avantajlı olsalar bile Ac-225 ile  ²²⁵Ac-etilendiamintetraasetik asit ve ²²⁵Ac-dietilen triamin penta asetat kinetik kararlılık gösteremediklerinden dolayı tercih edilmemişlerdir (22). Doğrusal şelatlara göre halka (siklik) yapıdaki şelatlar Ac-225 radyofarmasötiklerinin stabilitelerini artırmışlardır. Yapı olarak DOTA’ya benzeyen HEHA, DOTA’ya göre daha yüksek in vivo stabilite göstermiştir. Bu durum 12 tane donör atoma sahip olan HEHA’nın 8 donör atoma sahip DOTA’ya göre koordinasyon siklusunu daha efektif sature etmesi ile açıklanabilir. DOTA ve HEHA dışında PEPA, TETA, TETPA ve DOTPA gibi birçok makrosiklik yapıda şelatlar geliştirilmiştir. Ama hiçbiri klinik uygulamalar için uygun in vivo stabiliteye sahip olamamıştır (3).

Son yapılan çalışmalarda Macropa (Şekil 3) (33) adlı makrosiklik şelatın, küçük lantanitlere göre büyük lantanitler ile daha kararlı kompleks yapılar oluşturması Ac-225 gibi büyük radyometaller ile denemelerin yolunu açmıştır. Yirmi altı kBq Ac-225, 5 dakikada oda ısısında olabilecek en düşük konsantrasyonda (0,59 µM) macropa ile yüksek verimle kompleks oluşturabilmiştir. Elli kat daha fazla La+3 iyonu içeren çözeltide veya serumda yapılan stabilite çalışmasında ²²⁵Ac-macropa kompleksi 7 gün üzere bozulmadan kalabilmiştir. Farelerde yapılan ²²⁵Ac-macropa enjeksiyonu sonucunda kompleksin kararsızlığından kaynaklı kemiklerde veya karaciğerde herhangi bir radyoaktivite tutulumu tespit edilmemiştir (34). Devamında macropa-NSC sentezlenerek trastuzumab ile konjuge edilerek oda ısısında Ac-225 ile yüksek işaretleme verimi elde edilmiştir. Böylelikle antikorların Ac-225 ile radyoişaretlenmesinde DOTA yerine kullanılabilirliği gösterilmiştir (34).

Ac-225 radyonüklidi için bifonksiyonel şelat tasarlarken ek olarak recoil etki (geri tepme etkisi) de dikkate alınmalıdır. Ac-225 radyofarmasötikleri Ac-225’in α bozunması ile Fransiyum-221’e (Fr-221) dönüşümü sırasında geri tepen yavru Fr-221 radyonüklidinin Ac-225’in bağlı olduğu molekül ile yaptığı kimyasal bağ enerjisinin çok üzerinde olan yaklaşık 3 kiloelektronvolt’luk (keV) bir geri tepilme enerjisi nedeniyle bağlı olduğu ligand ile kimyasal bağlarını kırar. Bu şekilde radyofarmasötikten ayrılan yavru radyonüklidler hedef dışı organlarında (örneğin; böbrekler) ışınlanmasına yol açarak ciddi radyotoksik etkilere neden olurlar. Yeni şelat tasarımlarının geri tepme sorununu çözmesi pek mümkün olmasa da (şelatların dayanması gereken geri tepme enerjisinin büyüklüğünden kaynaklı) α partiküler yayan radyonüklidleri içerisine hapseden nanopartiküler sistemler çözüm olabilir (35).

Ac-225 Radyofarmasötiklerinin Hazırlanması

Ac-225 radyofarmasötiklerinin ilk klinik uygulamaları 2011 yılında JRC Karlsruhe ve Heidelberg Üniversite Hastanesi iş birliği içerisinde ²²⁵Ac-DOTA-TOC’un nöroendokrin tümörlü hastaların tedavisi ile başlamıştır (36). Devamında prostat kanserinin tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilen [²²⁵Ac-prostat spesifik membran antijeni (PSMA)-617], Ac-225’in hedefe yönelik α -parçacık tedavisinde kullanılmasının kilometre taşı olmuştur. PSMA-617 sahip olduğu farmakokinetik özellikleri (birkaç saat içerisinde tümör tarafından uptake olması, uzun süreli tümör tutulumu göstermesi ve radyonüklidle bağlanmamış PSMA-617’nin böbrekler yoluyla hızlı atılım göstermesi) ile Ac-225’in bozunma karakteristiklerinin mükemmel uyum göstermesinin rolü büyüktür.

Günümüzde tüm klinik çalışmalarda DOTA şelatı Ac-225 radyofarmasötiklerinin hazırlanmasında altın standart olmaya devam etmektedir. Genel olarak Ac-225 radyofarmasötikleri, DOTA-hedefleyici molekül ile Ac-225’in [(²²⁵Ac)AcCl₃ veya (²²⁵Ac) Ac(NO₃)₃] asidik ortamda (pH) ve 90-95 °C'de 20-25 dk. inkübasyonu ve devamında enjekte edilebilir formülasyonun hazırlanması ve sterilizasyonu ile hazırlanmaktadır (9). Süreyi kısaltmak adına mikrodalga sentez üniteleri de kullanılabilmektedir (31). Bazı durumlarda, radyoaktif işaretli bileşiğin kompleksleşmemiş Ac-225’ten saflaştırılması gerekebilir. 2021 yılında Pretze ve ark. (37) iyi üretim teknikleri uyumlu bir modüler sentez ünitesinde klinik uygulamalarda kullanılmak üzere Ac-225 DOTA-peptitlerinin hazırlanması üzerine yaptıkları çalışmada Ac-225’in DOTA ile yüksek verimlilikte kompleks oluşturabilmeleri için reaksiyon pH’ın 5,0-5,5 olması gerektiğini, daha yüksek pH kullanıldığında Ac-225-hidroksitlerinin oluştuğu, daha düşük pH da ise düşük verimlilikte kompleksleşme meydana geldiğini belirtmişlerdir (38).

Ac-225 Radyofarmasötiklerinin Kalite Kontrolü

Bir radyofarmasötiğin her seri üretiminden sonra hastaya verilmeden önce salım kriterlerini karşılayıp karşılamadığını belirlemek için kalite kontrol testlerinin (fizikokimyasal, biyolojik saflık ve farmasötik özelliğe bağlı testler) yapılması gerekmektedir. Bir radyofarmasötiğin radyokimyasal saflık değeri önemli bir salım kriteridir. Günümüzde klinik uygulamalarda kullanılan Ac-225 radyofarmasötiklerinin radyokimyasal saflık analizleri hızlı ince tabaka kromatografisi (ITLC) ile yapılmaktadır. Radyokimyasal saflık değeri γ spektrometre kullanılarak dolaylı yoldan Fr-221’in 218 keV’lik (t_½ 4,8 dk.) γ emisyonun ölçülmesi belirlenmektedir. Ölçüm işlemi Ac-225 ile Fr-221 arasındaki denge oluşması için en az 60 dakika bekledikten sonra gerçekleşmektedir (9,31).

Ac-225 radyofarmasötiklerinin radyokimyasal saflığını belirlemedeki diğer bir yöntem de ITLC plaklarının ITLC tarayıcı (fosfor görüntüleme, phosphor imaging) ile değerlendirilmesidir. ITLC tarayıcı kullanıldığında tüm radyasyon türleri (γ, α, β) tespit edilmekte ve işlemin hassasiyeti artmaktadır. Bu yöntemin Ac-225’in kompleks şekilde bozunmasından kaynaklı oluşan yavru radyonüklidlerin hedefleyici molekül ile kompleks oluşturmama veya kromatografik plaka boyunca farklı dağılım gösterebilme eğilimi ve yavru radyonüklidlerin seküler dengeye ulaşmadan oranlarının sürekli değişmesinden kaynaklı zorlukları bulunmaktadır. Özet olarak Fr-221’in 55 dakikada Bi-213’ün 6,5 saatte seküler dengeye gelmesi ölçümü komplike hale getirmektedir. Radyonüklidler arasındaki seküler dengede radyokimyasal saflığın doğru hesaplanması mümkündür. Ac-225 ve yavru radyonüklidleri arasında seküler dengeye 20 saat sonra ulaşılmaktadır (39,40). Klinik uygulamalarda kullanılmak üzere hazırlanan Ac-225 radyofarmasötiğinin radyokimyasal saflığını belirlemek için 20 saatten fazla bekletilmesi pratik bir uygulama değildir.

Yapılan çalışmalarda Ac-225 radyofarmasötiklerinin radyokimyasal saflığını belirlemek için TLC kağıtlarının 1-12 saat arasında bekletilerek ölçüldüğü belirtilmektedir (25,31,41). Bu tür uygulama farklı merkezlerde yapılan çalışmaların kıyaslamalı değerlendirilmesinde ve radyofarmasötikleri düzenleyici kurumların karar verme mekanizmalarında sorunlara neden olmaktadır.

2021 yılında Ac-225 radyofarmasötiklerinin radyokimyasal saflığını doğru bir şekilde en erken ölçülecek zamanı belirlemek ve standart bir ölçüm yöntemi geliştirmek amaçlı fosfor görüntüleme ile bir çalışma yapılmış ve 6 farklı Ac-225 radyofarmasötiği için 0,5, 2, 3,5, 6,5 ve 26. saatlerde 585 ITLC plak okuması sonucu ilk yarım saatte (0,5 saat) yapılan ölçümlerin daha sonraki zaman noktalarında yapılan ölçümlerden daha güvenilmez olduğu ve en güvenilir sonuçların 2. saatte alındığı tespit edilmiştir (9).

Ac-225 Radyofarmasötikleri

Ac-225 radyofarmasötikleri ile günümüzde birçok preklinik ve klinik çalışma yürütülmektedir (Tablo 2) (5). ²²⁵Ac-PSMA-617 ve ²²⁵Ac-DOTA-TATE ile elde edilen başarılı tedavi sonuçları ile bu alandaki çalışma sayısını artırmak ile Ac-225’in sınırlı üretimi Ac-225’in tam potansiyeli ile uygulanmasında sınırlayıcı faktör olmaya devam etmektedir. Ac-225 üretimi için birçok üretim yöntemi geliştirilmesine rağmen bu yöntemlerin klinik uygulamalara transferinde kat edilecek çok yol bulunmaktadır. Ac-225 radyofarmasötiklerinin in vivo stabilitelerini artırmak ve yavru radyonüklidlerin radyofarmasötikten ayrılarak dolaşıma katılmasından kaynaklı oluşan toksisiteyi azaltmak yönünde daha çok çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır. Bu çalışmalara ek olarak Ac-225 radyofarmasötiklerinin uzun dönem yan etkilerini belirlemek ve dozimetrisi hakkında bilgi sahip olmak adına kapsamlı daha çok hayvan çalışmasına ihtiyaç vardır.

Tartışma ve Sonuç

TAT, kanser hücrelerine ölümcül olan yüksek, lokalize enerji sağlarken, yakındaki sağlıklı dokuya verilen hasarı en aza indirir. TAT, tümör tipleri arasında geniş uygulanabilirliğe sahiptir. ²²³RaCl₂, metastatik hastalık kastrasyona dirençli prostat kanserinin yükü de (mCRPC) FDA ve EMA onaylı ilk TAT’dir ve klinik uygulamada bu terapötik yaklaşım için “kavram kanıtı” göstermiştir. mCRPC’de ²²³RaCl2 monoterapisinin etkinliği ve güvenliği, çeşitli klinik çalışmalarda, alt analizlerde, Post doc analizlerde ve gerçek dünya çalışmalarında gösterilmiştir ve bu tedavinin hedeflenen doğasını desteklemektedir. TAT terapinin Ac-225, Bi-213, At-211, Pb-212 ve Th-227 ile de çeşitli tümör tiplerinde mevcut ve gelişmekte olan tedavilerle çeşitli kombinasyonları devam eden çalışmalarda araştırılmaktadır. ²²⁵Ac-PSMA-617 ve ²²⁵Ac-DOTA-TATE sırası ile prostat kanseri ve nöroendokrin kanseri tedavilerinde alanında uzmanlaşmış merkezlerde kullanılmaktadır. Günümüzde hedefe yönelik radyonüklid kombinasyon tedavileri de klinik fayda açısından potansiyel tedavi fırsatı olarak anılmaktadır.

Teşekkür

Yazarlar şekil düzenlemesi ve referansların dizimi aşamasındaki katkılarından dolayı doktora öğrencisi Elif Tutun’a teşekkürlerini sunar.