Giriş

Feokromasitoma (FEO) ve paraganglioma (PGL), aynı nöral krest kaynaklı neoplazm ailesine aittir. FEO ve PGL’lerin rapor edilen prevalansı, hipertansiyonu olan hastalarda %0,2 ile %0,6 arasında ve tesadüfen keşfedilen adrenal tümörü olan hastalarda yaklaşık %5 arasında değişmektedir. Etkilenen bölgeler kafa tabanından pelvise geniş bir şekilde dağılmış olsa da bu tümörler otonom sinir sisteminin sempatik ve parasempatik bölümleri ile yakın ilişki içinde gelişir. Sempatik eksen, posterior mediasten (periaortik bölgeler) veya retroperitonda yer alan adrenal medulla ve kromaffin hücrelerini içerirken, parasempatik paraganglialar esas olarak baş ve boyun bölgesinde ve ön/orta mediastende bulunur (1,2). FEO, tüm adrenal insidentalomaların yaklaşık %7’sini (%1,5-14) oluşturur. FEO’lar genellikle kan basıncında sürekli veya paroksismal yükselmeler, baş ağrısı, epizodik aşırı terleme, çarpıntı, solgunluk, endişe veya kaygı gibi katekolamin aşırı salgılanması semptomlarına neden olur. Buna karşılık, baş ve boyun PGL’leri sıklıkla görüntüleme çalışmaları sırasında tesadüfen keşfedilir veya işitme kaybı, kulak çınlaması, disfaji ve kraniyal sinir felci gibi bitişik yapıların kompresyon veya infiltrasyon semptomları ve belirtileri ile ortaya çıkar (1).

Soliter FEO’ların yaklaşık %5-10’u kalıtsaldır. Ancak çoklu FEO varlığı veya FEO’nun eşzamanlı veya metakron ekstraadrenal PGL ile kombinasyonu varlığında olguların %70’inden fazlasında germ line veya somatik mutasyonlar saptanır (2). Bu mutasyonlardan süksinat dehidrojenaz (SDH) alt ünite mutasyonu özellikle dikkat çekicidir. FEO/PGL dışında renal hücreli karsinom, gastrointestinal stromal tümör, hipofiz adenomu ve nadiren pulmoner kondrom, nöroblastom ve nöroendokrin neoplazmalar (karsinoidler) da SDHx mutasyonları ile ilişkili olabilir. Ayrıca, SDH alt birim B’de (SDHB) altta yatan bir mutasyona sahip FEO/PGL’ler, özellikle metastatik hastalığın gelişmesi nedeniyle ölüme yol açabilecek daha yüksek agresif davranış riski ile ilişkilidir. SDHB mutasyonu ile ilişkili tümörlerde malignite riskinin %31 ila %71 arasında değiştiği tahmin edilmektedir. Hastalık dağılımını etkilemeye ek olarak, FEO/PGL’lerin genomik olarak farklı alt grupları, farklı katekolamin salgılama kalıpları ve hücre zarı reseptörü ve taşıyıcı ifadesi sergiler (1,2).

 Görüntüleme Endikasyonları

Bir FEO/PGL tanısının doğrulanması için, bu tümörlerin varlığını kuvvetle düşündüren klinik semptomlara (örneğin; terleme, çarpıntı, hipertansiyon) ek olarak yükselmiş plazma veya idrar metanefrinleri gözlemlenmelidir. Plazma veya idrar metanefrin seviyelerinin üst referans sınırının dört katı olması, antidepresan kullandığı durumlar dışında tanı koymada oldukça yardımcı olur. Metanefrin seviyesi yükselirse, FEO’dan şüphelenilmelidir. Normetanefrin düzeyi yükselirse vücudun herhangi bir yerinde tümörden şüphelenilmeli ve tüm vücut görüntülemesi yapılmalıdır. Tipik olarak, FEO/PGL’ler bilgisayarlı tomografide (BT) 10 Hounsfield biriminden daha büyük olan yumuşak doku baskılanması şeklinde gözlenmektedir. Ayrıca kistik, nekrotik veya dejeneratif değişikliklere bağlı olarak sıklıkla heterojen bir görünüme de sahip olabilirler. Hem manyetik rezonans (MR) hem de BT görüntülemesinde hızlı kontrast tutulumu gösterirler. MR’da klasik olarak tanımlanan “ampül” işareti nadiren gözükür, daha çok orta T2 ağırlıklı sekanslarda heterojen kontrastlanmaya eşlik eden orta veya yüksek sinyal intensitesinde izlenirler (1,2,3).

Anatomik görüntüleme, ancak adrenal bez tutulum yeriyse ve metanefrin düzeyi çok yüksekse FEO/PGL’nin doğrulanması için yeterlidir. Bu bağlamda epinefrinin ve dolayısıyla metanefrinin yaklaşık %99’unun adrenal bezden türetildiği unutulmamalıdır. Öte yandan, norepinefrin/normetanefrin, adrenal bezden veya vücudun herhangi bir yerinde bulunan sempatik sinirlerden türetildiği için, tümörün gerçekten FEO/PGL olup olmadığını doğrulamak için fonksiyonel görüntüleme gereklidir. Ayırıcı tanıda ise diğer tümörler (örneğin; nöroblastom, ganglionöroma ve kompozit tümörler) ile metastatik hastalık (örneğin; FEO/PGL öyküsü olan hastalarda metastaz) göz önünde bulundurulmalıdır (1).

FEO tanılı olguların yaklaşık %10’unu, ekstra-adrenal PGL tanılı olguların ise %20-40’ının malignite potansiyeli taşımakta olduğu tahmin edilmektedir (4). SDHB mutasyonu varlığı, alfa talasemi X-ilişkili mental retardasyon sendromu, 5 cm’den büyük tümör varlığı, ekstra-adrenal yerleşim, nor-adrenerjik biyokimyasal fenotip, yüksek metoksitiramin düzeyi ise malignite riskini yükselten farktörler arasında bulunmaktadır ve bu faktörlerin varlığında sistemik görüntüleme önerilmektedir. Özellikle baş-boyun PGL’leri genellikle multifokal ve genel olarak agresif türe sahip oldukları unutulmamalıdır (1).

FEO/PGL tanılı hastaların takiplerinde tüm vücut BT/MR veya tüm vücut fonksiyonel görüntüleme yer almalıdır. Risk faktörlerine göre takip aralıkları belirlenmekle birlikte asemptomatik olgularda yıllık metanefrin düzeyi takipleri ve 2-3 yılık aralıklarla tüm vücut görüntülemerinin tekrarı önerilir (1).

Metastatik veya ileri evre FEO/PGL’lerdeki diğer bir nükleer görüntüleme endikasyonu ise peptid reseptör radyonüklit tedavisi planlaması ve bu tedaviler sonrası yapılan yanıt değerlendirmesi olmaktadır. Bu endikasyonlar ilerleyen bölümlerde tartışılacaktır.

Görüntülemede Kullanılan Teknikler

FEO/PGL’nin sintigrafik ve pozitron emisyon tomografisi (PET) ile görüntülemesinde, Kromaffin tümör hücrelerinin katekolamin sentezi, depolanması ve salgı yollarını hedef alan ajanlar kullanılmaktadır. Bu tekniklerden en sık tercih edilenleri I-123/I-131 metaiyodobenzilguanidin (MİBG) tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi, 6-[F-18]-fluorodopamine (F-18 FDA), 6-[F-18]-fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine (F-18 DOPA), [Ga-68 DOTA,1-Nal 3]-octreotide (Ga-68 DOTANOC) ve [Ga-68 DOTA, Tyr 3]-octreotatedir (Ga-68 DOTATATE) (Şekil 1).

MİBG bretilyumun benzil grubuyla guanetidinin guanidin grubunun bileşkesinden oluşmuş olup, yapısal olarak noradrenaline (NA) benzemektedir. Nöral krest orijinli doku hücrelerine tıpkı NA gibi aktif transportla alınır. Bu aktif transport mekanizması sadece noradrenalin transporteri ifade eden hücrelerde gerçekleşmekte olup, pasif düfüzyona göre 50 kat daha etkindir. Sitoplazmada MİBG, veziküler monoamin transporter 1-2 ile nörosekretuar granüller içinde depolanır. MİBG IV uygulanmasından sonra hızla vasküler kopartmandan temizlenerek adrenerjik dokuda birikir ve MİBG postsinaptik adrenarjik reseptörlere de bağlanmadığı için tedavi amaçlı yüksek dozlarda güvenle kullanılabilir (6). I-123 ile işaretlenerek görüntüleme amaçlı, I-131 ile işaretlenerek görüntüleme veya tedavi amaçlı kullanılabilmektedir. MİBG sintigirafisi FEO/PGL dışında nöroblastom ve nöroendokrin tümörlerin de görüntülemesinde kullanılabilmektedir (7).

Tiroid blokajı, tiroid bezinin radyasyona maruziyetini azaltmak için kullanılır. MİBG enjeksiyonundan bir gün önce başlanır. Enjeksiyondan sonra I-123 için 1-2 gün ve I-131 için 2-3 gün daha blokaja devam edilir. Uygulanacak tiroid blokajı miktarına ve görüntüleme öncesi kesilmesi gerekilen ilaçlara ilgili kılavuzlardan ulaşılabilir (7).

On beş klinik çalışmayı barındıran meta-analizde I-123 MİBG sintigrafisinin feokromasitoma tanısındaki sensitivitesi %94, spesifitesini %92 olarak bildirilmektedir (6,8). Ailesel PGL’lerde, ekstraadrenal ve malign pPGL’lerde bu oran düşmektedir. Özellikle süksinat dehidrogenez (SDH) gen mutasyonu saptanan olgularda sensitivite %65’e kadar gerilediği gösterilmiştir (6). Olguların %10’unda feokromasitomanın bilateral olduğu gösterilmiştir. FEO’lar, nörofibromatoz, tüberoskleroz, Carney sendromu ve von Hippel-Lindau hastalığı dahil olmak üzere diğer nöroektodermal bozukluklarda birlikte görülmektedir (9). Ancak MİBG sintigrafisinin, FEO için bir tarama prosedürü olmadığı unutulmamalıdır ve yalnızca biyokimyasal testler tanıyı düşündürdükten sonra uygulanmalıdır (10).

F-18 DOPA PET, striatal sistem ve nöroendokrin tümörlerin görüntülenmesi için kullanılabileceği gibi FEO/PGL görüntülemesi için de kullanılabilir. F-18 DOPA’nın hedefi, amin öncüllerinin alımında yer alan büyük amino asit taşıyıcıdır. F-18 DOPA PET’in tanısal doğruluğu, bir DOPA dekarboksilaz inhibitörü olan karbidopa kullanıldığında iyileşir. Karbidopa, tümör-arka plan oranını artırarak FEO/PGL için F-18 DOPA PET’in duyarlılığını artırır (3). Bir meta-analizde, F-18 FDOPA PET’in lezyon bazlı duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %79 ve %95 olduğu göstermiştir (11). Bununla birlikte, F-18 FDOPA PET’in tanısal performansı, büyük ölçüde tümörün konumu ve genetik durumundan etkilenir (12,13). Özellikle baş-boyun PGL’lerinde F-DOPA’nın diğer radyofarmasötiklere üstün olduğu bilinmektedir (3). Diğer taraftan F-18 FDOPA PET’in tanı performansı, adrenal dışı PGL ve SDHx ile ilişkili metastatik hastalıkta daha düşüktür (12,13). Kılavuzlar, metastatik olmayan FEO ve PGL’nin görüntülemesi için F-18 FDOPA’nın kullanılmasını önermektedir (2).

FEO/PGL’ler yüksek seviyelerde somatostatin reseptörü (SSTR) ifadesi göstermektedir. Bu özellikleri sayesinde Ga-68 DOTA-konjuge somatostatin reseptör hedefli peptitlerle (Ga-68 DOTA-SST) yapılan PET, FEO/PGL’nin tespitinde oldukça yüksek doğruluk oranlarına ulaşmaktadır.

Aynı meta-analize göre (12) Ga-68 DOTA-SST PET’in saptama oranı [%93 (%95 güven aralığı (GA), %91-95)], F-18 FDOPA PET [%80 (%95 GA, %69-%88), p=0,0003], F-18 FDG PET [%74 (%95 GA, %46-91), p=0,0001], veya I-123/I-131MİBG sintigrafisine [%38 (%95 GA, %20-59), p=0,0001] göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca Ga-68 DOTA-SST PET görüntülemesi, diğer fonksiyonel görüntüleme yöntemlerine göre pratik avantajlar da (hasta hazırlığı gerektirmez, kolay sentez ve Ge-68/Ga-68 jeneratörü sayesinde geniş kullanılabilirlik) sağlar. Ancak polisitemi/PGL sendromu bulunan olgularda Ga-68 DOTA-SST’nin diagnostik performası düşük olup bu olgularda F-18 DOPA tercih edilmelidir (12). Ancak bunun dışında kalan SDHx, von Hippel-Lindau, multipl endocrine neoplazi tip 2 mutasyonları, ve nörofibromatozis tip 1 mutasyonlarında Ga-68 DOTA-SST’nin güvenle kullanılabileceği gösterilmiştir. Ga-68 DOTA-SST’nin diğer bir avantajı da peptid respetör radyonüklid tedavi için değerlendirme şansı vermesidir (14). Tüm bu bulgular ışığında metastatik FEO/PGL’de Ga-68 DOTA-SST’nin birinci seçenek olması önerilmektedir (15). Carrasquillo (15) tarafından önerilen görüntüleme önerileri Şekil 2’de verilmiştir. Metastatik PGL tanılı olgunun MİBG ve Ga-68 DOTATATE görüntüleri ise Şekil 3’te verilmiştir.

Metastatik ve İleri Evre FEO/PGL’de I-131 MİBG Tedavisi

Metastatik FEO/PGL’nin standart sistemik tedavi opsiyonları kemoterapi ve I-131 MİBG tedavisidir (1). I-131 MİBG tedavisine karar verilmesindeki temel faktör, öncesinde yapılan MİBG sintigrafisinde yeterli MİBG tutulumunun gösterilmesidir. Ancak yeterli tutulum düzeyi için net bir sınır tanımlanmamış olup, klinik duruma göre karar verilmesi önerilmektedir (6).

Faz II çalışmasına göre hastalara (n=50) ortalama 12 mCi/kg dozlarda toplam 492-3190 mCi I-131 MİBG tedavisi uygulamışlardır ve %8’inde tam yanıt, %35’inde kısmi yanıt, %33’ünde stabil yanıt, %22’sinde progresif hastalık izlenmiştir. Ancak hastaların %80’inden fazlasında hematolojik yan etkiler ortaya çıkmıştır. Ayrıca olguların 10’unda akut hipertansiyon ve 2’sinde myelodisplastik sendrom gelişmiştir (16).

İn vivo/vitro farmakolojik çalışmalar ve klinik deneyimler MİBG tutulum ve veziküler retansiyonunu etkileyen pek çok ilaçlar veya gıdaların bulunduğu göstermiştir. Tedavi öncesi kılavuz önerileri doğrultusunda bu ilaç ve gıdaların düzenlenmesi gerekmektedir. Ayrıca serbest iyot normal tiroid dokusunda tutulum göstereceğinden tiroidi koruma amaçlı MİBG enjeksiyonundan önce stabil iyot solüsyonları tedaviden 2 gün önce başlanarak tedaviden 10-15 gün boyunca devam edilmelidir (6). Buna rağmen %7-12 arasında değişen oranlarda I-131 MİBG tedavisi sonrası hipotiroidi gelişebileceği bildirilmiştir (6,17).

I-131 MİBG tedavisi tahmini yaşam beklentisi 3 ayın altında olanlarda, gebelik ve laktasyonda, böbrek yetmezliği hastalarında ve kesin kontrendikedir. Ayrıca lökosit sayısı <3000/μL, trombosit sayısı <100,000/μL olduğu durumlarda, böbrek fonksiyonunun hızla kötüleştiği veya glomerüler filtrasyon oranının <30 mL/dk olduğu durumlar rölatif kontraendikasyonları oluşturmaktadır (6).

I-131 MİBG tedavisi sonrası erken dönemde bulantı ve kusma hastaların yaklaşık %10’unda meydana gelmektedir. Bu nedenle MİBG infüzyonu öncesinde anti-emetik ilaçların rutin kullanımı ve gereğinde kullanımına devam edilmesi önerilmektedir. Yine erken dönemde katekolamin deşarjına bağlı hipertansiyon ve taşikardi gelişebileceği göz önünde bulundurularak uygulamanın yavaş infüzyonla yapılması ve hastaların yakın takibi önerilir (6).

Metastatik ve İleri Evre FEO/PGL’de Peptid Reseptör Radyonüklit Tedavi

FEO/PGL’de yüksek oranda izlenebilen somatostatin reseptör ifadesi (SSTR), özellikle de SSTR-2’nin yüksek oranda bulunması, PRRT’nin kullanılması için gerekçe oluşturmaktadır. PRRT ajanları, bir şelatör (DOTA) yardımıyla bir peptite (SSTR agonisti, örneğin; TOC-Tyr3 Octreotide veya TATE-Tyr3 Octreotate) bağlanan bir radyonüklitden (Y-90 - itriyum 90 veya Lu-177 - Lutesyum 177) oluşur. Ajanlar, tümör hücre zarındaki SSTR’lere bağlanır, beta partikülü yayan radyonüklidlerden açığa çıkan radyasyon  hücresel hasara neden olur  (18). PRRT metastatik nöroendokrin tümörlerde uzun yıllardır güvenle kullanılmaktadır (19).

Avrupa Nükleer Tıp Derneği’nin kılavuzuna göre önerilen tedavi şeması aşağıdaki gibidir (20):

Y-90 DOTATATE/Y-90 DOTATOC

- Önerilen aktivite: 3,7 GBq (100 mCi)/m² vücut alanı veya 2,78-4,44 GBq (75-120 mCi)

- Siklus sayısı: iki

- Sikluslar arasındaki zaman aralığı: 6-12 hafta

Lu-177 DOTATATE/Lu-177 DOTATOC

- Önerilen aktivite: 5,55-7,4 GBq (150-200 mCi)

- Siklus sayısı: Üç ila beş

- Sikluslar arasındaki zaman aralığı: 6-12 hafta

Aynı kılavuzda çocuklar için ise herhangi bir doz uygulama önerisi bulunmamaktadır. Böbrek toksisitesinin azaltılması için arjinin ve lizin aminoasit solüsyonları kullanımı önerilir (20).

Yaygın kullanımına rağmen metastatik FEO/PGL’de PRRT sonuçları sınırlıdır. Yakın zamanda yayınlanmış, 2006-2019 yılları arasında yapılan 12 çalışmanın meta-analizine göre olguların %25’inde (%95 GA: %19-32) objektif yanıt, %84’ünde ise hastalık kontrolü (stabil hastalık+parsiyel yanıt+tam yanıt) sağlanmıştır. Medyan sağkalım 37,1 ay (%95 GA: 32,1-42), genel sağkalım ise 54,5 ay (%95 GA: 42,5-66,5) bulunmuştur. Yine aynı analize göre hastalarda %3 (%95 GA: %0-13) grade 3-4 nötropeni, %11 (%95 GA: %4-24) lenfopeni, %4 nefrotoksisite (%95 GA: %1-14) saptanmaktadır ancak hastaların yaşam kalitelerinde belirgin bir iyileşme sağlanmıştır (18).

Sonuç

FEO ve PGL, her geçen gün artan sayıda sürücü mutasyonu tanımlanan, karmaşık moleküler arka planları olan hastalıklardır. Fonksiyonel görüntülemenin rolü ise geliştirilen yeni hedefli moleküllerle birlikte bu hastalığın yönetiminde önemli bir role sahip olmaktadır. Bu yöntemlerden Ga-68 DOTA-SSA PET/BT, görüntüleme modaliteleri arasında en yüksek tanısal doğruluğa sahiptir. Özellikle belirli klinik durumlarda ise I-123 MİBG, F-18 FDOPA ve F-18 FDG görüntüleme veya terapötik seçeneği değerlendirmek için önerilmektedir.