Giriş

Nöroendokrin tümörler biyolojik davranışları, prognozları ve tedavi yanıtları çok değişken olabilen bir tümör grubudur. Bu geniş spektrumun bir ucunda metastatik evrede dahi çok yavaş ve kronik bir hastalık seyri izleyen iyi diferansiye nöroendokrin tümörler; bir diğer ucunda ise tedavi edilmez ise sağkalımı aylar hatta günler ile sınırlı olabilen nöroendokrin karsinomlar (NEK) yer alır. İyi diferansiye nöroendokrin tümörlerde biyolojik ajanlar, okreotid analogları radyonüklid yöntemler gibi çeşitli tedavi seçenekleri kullanılabilirken; NEK’lerde tedavi kemoterapi ilaçları ile sınırlı kalabilmektedir (1,2).

Nöroendokrin tümörler Dünya Sağlık Örgütü’nün sınıflamasında mitoz ve Ki-67 oranlarına göre 3 gruba ayrılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması nöroendokrin tümörlerin prognoz ve tedavi yanıtları açısından embriyolojik kökenleri ve yerleşim yerlerine göre yapılan önceki sınıflama çeşitlerine göre daha kullanışlı bir sınıflamadır (Tablo 1) (1,3).

G3 nöroendokrin neoplaziler tüm nöroendokrin neoplazilerin %18’ini oluşturmaktadır. G3 olan tümörlerin %18’i iyi diferansiye morfolojik özelliği olan tümörler %79’u ise az diferansiye karsinomlardır. G3 Nöroendokrin tümörler (G3 NET) NEK’lere göre daha genç olgularda görülen ve daha yüksek oranda fonksiyonel özelliği olan tümörlerdir (G3 NET’lerin %14’ü NEK’ların %3’ü) (1,2).

G3 nöroendokrin tümörler (G3 NET) Ki-67 indeksleri %20’den, mitoz sayıları ise 10 büyük büyütme alanında 20’den fazla olan ama morfolojik olarak iyi diferansiye özelliklere sahip tümörlerdir. G3 NET prognoz ve tedavi yanıtları açısından iyi diferansiye G1, G2 nöroendokrin tümörler ile NEK’ler arasında ara bir gruptur. G3 NET’ler NEK’lere göre daha iyi ama G2 NET’lere göre daha kötü bir prognoza sahiptir (1,2,4). G2 ve G3 NET olgularının sağkalım oranları birbirine yakınken (ortanca 68-54 ay), NEK olgularının sağkalımları oldukça düşüktür (ortanca 11 ay) (1).

G3 nöroendokrin tümörlerde Ki-67 oranı çoğunlukla %20-50 arasında ve medyan %30 iken NEK’lerde %100 kadar yüksek ve medyan %80 olabilmektedir (1).

G3 NET’lerin en sık yerleşim yeri pankreas, mide ve kolon/rektumdur. NEK’lerle, G3 NET’lerin morfolojik ve moleküler özellikleri de farklılık göstermektedir. G3 NET’lerde immünohistokimyasal olarak kromogranin A boyanma oranı %91-100 iken NEK’lerde bu oran %75-89’dur. Pankreatik NEK’lerde sık görülen TP53 ve Rb gen değişiklikleri G3 nöroendokrin tümörlerde çok nadiren görülür. Buna karşın pankreatik G3 nöroendokrin tümörlerde ise DAXX, ATRX ve MEN-1 genlerinde ve PI3K/mTOR sinyal ileti yolağında yer alan PTEN, DEPDEC5 ve PIK3CA moleküllerinde mutasyonlar görülebilir (1,2,4).

G1 ve G2 NET’lerde 18 FDG tutulumu görülmezken NEK’lerde ve G3 NET tümörlerde 18 FDG pozitron emisyon tomografisi kullanılabilir. NEK’lerde 18 FDG tutulmu ön planda iken G3 NET’lerde Ga-68 Okreotid tutulumu (%87-92) görülebilir. Yüksek dereceli bir nöroendokrin neoplazide somatostatin reseptör ekspresyonu veya biyolojik amin salgılayan fonksiyonel bir tümör olması NEK dan çok G3 NET olduğunu düşündürür (1,2).

Tedavi Yaklaşımları

Cerrahi Tedavi

Metastatik olmayan nöroendokrin tümörlerde veya gastrointestinal NEK’lerde cerrahi tedavi en küratif tedavi şeklidir. İyi diferansiye nöroendokrin tümörlerde adjuvan tedavi önerilmezken NEK’ler için cerrahi sonrası adjuvan platin bazlı kemoterapi önerilmektedir. Prognozları G2 NET’lerden kötü olan G3 NET’ler için adjuvan tedavi uygulanması önerilebilir. Metastatik G3 NET’lerde cerrahinin standart bir yeri yoktur. G1, G2 NET’lerde debulking cerrahisi seçilmiş olgularda gündeme gelebilirken G3 NET’lerde bu yaklaşımın yararı gösterilememiştir (1,2,4).

Somatostatin Analogları

İyi diferansiye nöroendokrin tümörlerinin tedavisinde somatostatin analoglarının antiproliferatif ve fonksiyonel olan tümörlerde hormon ve biyolojik amin salınımını azaltıcı etkileri gösterilmiştir. Somatostatin analoglarının etkinliğini gösteren PROMID ve CLARINET çalışmaları G1 ve G2 NET’lerde yapılmıştır. G3 tümörlerde somatostatin analoglarının etkisini gösteren randomize bir çalışma yoktur. Somatostatin reseptör ekspresyonu gösteren ve fonksiyonel hormonal salınımı olan G3 NET’lerde somatostatin analoglarının etkileri yakından izlenerek kullanılabilir (1,2,4,5,6).

Kemoterapi

Pankreatik NET’ler bağırsak kaynaklı NET’lere göre kemoterapi duyarlılığı daha fazla olan tümörlerdir. Pankreatik G1 ve G2 tümörlerde Streptozotozin-doksorubisin ve streptozotozin 5-FU ve 5-FU Dakarbazin ve Bevasizumabın 5-FU-Streptozotozine eklendiği kemoterapiler kullanılmıştır. Temozolamide-Kapesitabine (CAPTEM) rejimi ise son dönemde kullanım kolaylığı nedeniyle tercih edilen kombinasyon olmuştur. (1,2,4,7,8,9,10,11,12).

İkinci basamakta ise kolorektal ve gastrointestinal tümörlerin tedavisinde kullanılan FOLFIRI, XELOX GEMOX gibi rejimler kullanılabilir. Bu kemoterapi rejimleri G3 NET’lerin tedavisinde de kullanılabilmektedir (12,13,13,14,15).

NEK’lerde ise birinci basamak tedavide küçük hücreli akciğer karsinomunun tedavisinde kullanılan platin-etoposid kombinasyonu tercih edilen kombinasyondur. İkinci basamakta ise FOLFOX FOLFIRI ve CAPTEM kullanılabilir. Platin bazlı kemoterapiler Ki-67 oranı >%55 olan tümörlerde daha etkin iken G3 NET’lerde ve Ki-67 oranlarının <%55 olan olgularda etkinliği sınırlı kalabilmektedir. G3 NET’lerde G1, G2 tümörlerde kullanılan CAPTEM, bevasizumab ve kemoterapi kombinasyonları tercih edilen kemoterapi rejimleri olabilir (1,2,4,9,10,11,12,16).

Hedef Tedaviler

Pankreatik G1 ve G2 NET’lerin ikinci basamak tedavisinde mTOR inhibitörü everolimus ve sunitinibin etkinliği faz III randomize çalışmalarla gösterilmiştir. Everolimusun pankreas dışı NET’lerde etkinliği RADIANT 4 çalışması ile, BETTER çalışmasında ise bevasizumabın kemoterapiye eklenmesinin pankreas dışı NET’lerde etkin olabileceği gösterilmiştir. Sunitinib ve everolimusun sınırlı sayıdaki olguyu içeren çalışmalarda G3 NET’lerde yararlı olabileceği görülmüştür (1,2,4,9,17,18,19,20,21).

Radionüklid Tedaviler

Lutetium-177 (Lu-177) Dotatate tedavisi faz III çalışmada iyi diferansiye NET’lerde plasebo ve okreotid analogları ile kıyaslandığında progresyonsuz sağkalım avantajı gösteren bir tedavi olmuştur. G3 NET’ler NEK’lere kıyasla daha fazla oranda okreotid reseptörü eksprese eden tümörlerdir. Somatostatin reseptör ekspresyonu gösteren ve Ki-67 oranları %55’ten küçük olan G3 NET ve NEK olgularında Lu-177 (Lu-177) Dotatate tedavisinin etkinliğini gösteren çalışmalar vardır. Bu çalışmalarda %31-41 cevap oranları ve %68-78 hastalık kontrol oranları saptanmıştır (1,2,4,22,23,24,25).

İmmünoterapi

İmmün sistemin kontrol noktası inhibitörleri melanom, akciğer kanseri, baş boyun, mesane gastroözofagial bileşke tümörleri gibi birçok farklı tümörde birinci ve ikinci basamak tedavilerde etkinliğini göstermiş ve kılavuzlarda yerini almış tedavilerdir. İyi diferansiye ve orta derecede diferansiye NET’lerde anti PD1 tedavinin etkinliği gösterilememiştir. Anti PDL1 ve PD1 moleküller olan avelumab ve pembrolizumab ise derinin yüksek dereceli bir nöroendokrin tümörü olan merkel hücreli karsinomda etkinliği gösterilmiştir. Anti- CTLA-4 ve PD1 kombinasyon tedavisinin G3 NET’lerde etkinliği DART basket çalışmasında gösterilmiştir. G3 NET ve NEK’lerde anti-PD1 ve PDL1 tedavilerin etkinliğini araştıran faz II çalışmalar sürmektedir. İmmün sistemin kontrol noktası inhibitörlerinin G3 NET ve NEK’lerde veya mikrosatelite instabilitesi yüksek nöroendokrin tümörlerde etkin bir tedavi yöntemi olabileceği görülmüştür (1,2,4,26,27,28,29).

Sonuç

G3 Nöroendokrin tümörler prognoz ve biyolojik davranış açısından G2 NET ve NEK arasında yer alan ara bir gruptur. İyi diferansiye NET tedavisinde kullanılan hedef tedaviler, radyonüklid tedaviler ve kemoterapi tedavisinden yarar görebilmektedir. NEK tedavisinde kullanılan platin bazlı kemoterapilerden daha fazla ölçüde CAPTEM ve bevasizumab -kemoterapi kombinasyonlarının etkin olabildiği gösterilmiştir. G1ve G2 NET’lerde immün sistemin kontrol noktası inhibitörleri çok etkin bulunmaz iken G3NET’lerin immünoterapiden yarar gördüğü gösterilmiştir. G3 NET’lerde immün sistemin kontrol noktası inhibitörlerinin çalışmaları sürmektedir.