Giriş
Metastatik kemik hastalığı, ileri evre kanserlerde yaygın ve ciddi bir komplikasyondur. Metastatik kemik hastalığının %80’i meme, prostat ve akciğer kanserleri ile birliktedir (1). Kemik metastazı olan hastalarda ağrı en önemli sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Metastatik hastaların %90’ında kansere bağlı ağrı bildirilmiştir ve bunların çoğunda kemik ağrısı görülmektedir (2,3). Omurga, pelvis ve kaburgalar en sık metastaz bölgeleridir. Kemik metastazlarının %80’den fazlası aksiyel iskelet sisteminde yer alır (4).
Kansere bağlı kemik ağrısının tedavisinde non-steroid analjeziklerden opioidlere dek uzanan geniş analjezik ilaç seçenekleri söz konusudur. Analjezik ilaç tedavisi sıklıkla radyoterapi, cerrahi, kemoterapi, hormon tedavisi, bifosfonatlar ve radyonüklid tedavi ile kombine edilebilir. Bu derlemede bahsedeceğimiz stronsiyum-89 (Sr-89), samaryum-153 (Sm-153), fosfor-32 (P-32), lutesyum-177 (Lu-177) gibi beta ışını yayıcı radyonüklidler ve alfa yayıcı radyum-223 (Ra-223) ile metastatik kemik ağrısı tedavisinin en önemli avantajları şunlardır: Birden fazla hastalık bölgesine ulaşılabilmekte, uygulanması kolay, tekrarlanabilirliği ve diğer tedavilerle eşzamanlı olarak entegre edilebilmesi mümkün tedavi seçeneğidir. Alfa ışını yayan radyonüklidlerle yapılan tedavilerde (örneğin Ra-223) ise metastaza bağlı ağrıyı tedavi etmenin yanı sıra aynı zamanda hastanın yaşam süresinin uzadığı da gösterilmiştir (5). Ra-223, beta ışını yayıcılardan farklı fiziksel ve klinik özelliklere sahip alfa ışını yayıcı bir radyonükliddir. Ra-223 metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde (mCRPC), bilinen visseral organ metastazı olmayan hastalarda semptomatik kemik metastazları için endikedir (6). Bu derlemede ağrı palyasyonunda kullanılan eski radyonüklid tedavilerin tedavi sonuçları ve yan etki profillerinin yanısıra yeni uygulanan radyonüklid tedavilerde literatür bilgileri ışığında değerlendirilecektir. Bu derlemede kaynak olarak başta 2018 yılında güncellenen Avrupa Nükleer Tıp Derneği’nin beta ışını yayıcılarla kemik metastazlarının radyonüklid tedavisi rehberi olmak üzere 1993-2019 yılları arasında yayınlanmış Sr-89, Sm-153, Re-188, P-32, Lu-177 ve Ra-223 ile radyonüklid tedavide özellikle ağrı yanıtı, analjezik ihtiyacı, yan etkiler ve yaşam sürelerinin değerlendirildiği makaleler incelendi. Sr-89 ve Sm-153 ile ilgili etkin bazı çalışmalar Tablo 1’de özetlenmiştir (7-30).
Etki Mekanizması
Metastatik kemik hastalığı için kullanılan radyonüklidlerle yapılan tedavilerde osteoblastik aktivite artışı gözlenen metastatik tümoral odaklar olması gereklidir. Bu durumda radyonüklidin metastaz odaklarında selektif ve uzamış tutulumu sözkonusu olabilmekte ve etkinlik bu şekilde elde edilmektedir. Radyonüklid tedavilerin tam olarak etki mekanizması açıklanamamakla birlikte öne sürülen bir takım hipotezler mevcuttur. Normal kemik dokusu ile kemik tümörü arasındaki yüzeyde bulunan enflamatuvar hücrelerce üretilen ağrı mediyatörlerinin (örneğin histamin, prostaglandin E, interlökin, lökotrienler veya P maddesi) radyonüklid tedavi sonrası düşüş gösterdiği ileri sürülen hipotezlerden biri, radyasyonun etkisi ile ağrıdan sorumlu olabilecek mekanik faktörlerden periosteal şişmede azalma sağlanabildiği de ileri sürülen hipotezlerden bir diğeridir (31). Kemik metastazları osteoblastların hareketi nedeniyle skleroz veya sklerotik metastazlar olarak gözlenebilir, iskelet sisteminde osteoblastların hareketi fokal olarak artmış metabolik aktivite reaksiyonu yaratır, kemik sintigrafisinde bu durum artmış tutulum olarak tanımlanır. Osteoklastların hareketinin neden olduğu kemik yıkımı alanları osteolitik kemik metastazları olarak gözlenebilir. Miks tarz denilen osteoblastik ve osteolitik metastazın birlikteliği de birçok lezyonda yaygındır (32).
Klinik Endikasyonlar
- Tüm vücut kemik sintigrafisi ile yoğun tutulum gösteren osteoblastik metastaz odaklarının ağrı palyasyonu,
- Tüm vücut kemik sintigrafisinde osteoblastik yanıtı olan ve ağrılı seyreden primer kemik tümörlerinde kullanılabileceği belirtilmektedir. Bu endikasyon henüz onaylanmamıştır.
- Alfa ışını yayıcı Ra-223 ile semptomatik kemik metastazı tedavisi ise bilinen metastatik visseral hastalığı olmayan metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri hastalarında endikedir. Ra-223, bu endikasyonun hedeflendiği ilk alfa tedavisidir ve yeni bir tedavi seçeneği sunar. Bu endikasyonda alfa yayıcıların hem genel sağkalıma hem de iskelete bağlı semptomatik olayın geç ortaya çıkması açısından önemli bir fayda sunduğuna dair prospektif randominize kontrollü çalışma ile gösterilmiş kanıt mevcuttur (6).
Kontraendikasyonlar
Mutlak kontrendikasyonlar hamilelik ve emzirmedir. Rölatif kontrendikasyon ise azalmış kemik iliği rezervidir. Önceden sitotoksik kemoterapi ve/veya radyasyon tedavisi (eksternal beam radyasyon tedavisi) alan veya kemiğin ileri yaygın metastatik infiltrasyonu ile riskli kemik iliği rezervi olan hastalarda nötropeni ve trombositopeni gibi risklere yönelik klinik risk-fayda değerlendirmesi yapılır ve sonrasında tedavi verilebilir. Bu hastalarda yakın izlem gerekir. Genellikle tüm vücut kemik sintigrafisinde superscan görünümü, kemik iliği tutulumunun önemli bir göstergesidir ve olası yan etkiler nedeniyle bu durumda radyonüklid tedaviler kontrendikedir. Belli sınırlar içinde nispeten düşük kan hücresi sayımları myelotoksisite riski nedeniyle radyonüklid tedavisi için rölatif kontraendikasyon kabul edilebilir. Bununla birlikte kesin alt sınır literatürde iyi tanımlanmamıştır ve granülosit koloni uyarıcı faktörlerin kullanımı limiti daha da azaltabilir. Rutin olarak, aşağıdaki değerler uygulanabilir (20,33,34,35).
1. Hemoglobin <9 g/L,
2. Toplam beyaz kan hücre sayısı <3,5×109/L
3. Trombosit sayısı <100×109/L. Yaygın intravasküler koagülasyon (DIC) tedavisinden sonra ciddi trombositopeni riski olabileceğinden, subklinik DIC olan hastaları belirlemek için pıhtılaşma faktörlerine yönelik testler çalışılmalıdır (36).
Kemik iliği tutulumunun varlığı, kan değerlerinin belirtilen sınırlar içinde kalması ve myelotoksisitenin beklenen eşiği geçmemesi durumunda bir kontrendikasyon oluşturmaz.
Kan hücre sayımları, kemik ağrısı palyasyon tedavisi yapılmadan önce stabil olmalıdır. Düşük kan hücresi sayımları nedeniyle tedavinin uygulanmasında herhangi bir şüphe veya gecikme olursa, tedaviden hemen önce kan hücre sayımlarının tekrarlanması kan tablosunda oluşabilecek hızlı bir bozulmayı öngörmek için gereklidir.
Böbrek fonskiyon kusuru durumunda varlığı durumunda kemik ağrısı palyasyon tedavisinde kullanılan beta yayıcı radyofarmasötiklerin plazma klirensi azalır ve daha yüksek bir tüm vücut dozu ve daha yüksek myelotoksisite riski ile karşı karşıya kalınır. Bu nedenle, ciddi şekilde böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalarda, yani kreatinin>180 umol/L ve/veya glomerüler filtrasyon hızı <30 mL/dakika ise hasta radyonüklid tedavi programından çıkarılmalıdır.
Yaşam Beklentisi
Palyatif etkinin başlangıcındaki gecikmeyi (birkaç gün ila 4 hafta) göz önünde bulundurarak, radyonüklid tedavinin nispeten uzun bir yaşam beklentisi olan ve metastatik kemik hastalığının erken evrelerindeki hastalarda daha yararlı olduğu bildirilmektedir. Sr-89, Sm-153, P-32, Lu-177 veya Ra-223 ile palyatif kemik ağrısı tedavisi, 4 haftadan az bir yaşam beklentisi olan hastalarda uygun değildir. Yaşam beklentisi 6 aydan fazla olarak belirlenmiştir.
Radyonüklid Tedavinin Etkinliği
1. Ağrı Kontrolü
Osteoblastik veya miks paternli (osteoblastik/osteoklastik) kemik metastazlı hastalarda beta ışını yayıcı radyonüklidler ile palyatif kemik ağrısı tedavisinin yararlı etkisini destekleyen klinik kanıtlar mevcuttur. Klinik çalışmalarda yayınlanan verilerin gözden geçirilmesi ile hastaların yaklaşık %50-90’ında ağrı cevabının oluştuğu, hatta %12 ila 33’lük bir hasta grubunda tam ağrı cevabının bile sağlanabileceği gösterilmektedir (7-30). Dokuz randomize klinik çalışma, 13 klinik çalışma ve 35 gözlemsel çalışmayı kapsayan sistemik bir metaanalizde çoğu kemik metastazı olan prostat kanseri hastaları değerlendirilmiştir (37). Bu meta analize göre Sm-153, Lu-177 veya Sr-89 ile tek bir radyonüklid tedavi sonrası hastaların %70’inde ağrının azaltılmasının sağlandığına dair kanıtlar mevcut olup, diğer ağrı tedavileri ile kombinasyon yapılması durumunda ağrı azalması %74 oranında gerçekleşmiştir. Bu metaanalize göre prostat kanseri olan hastalarda ağrı azalması %70, meme kanseri olan hastalarda %79’lardaydı. Bu sonuçlar temel olarak iki farklı meta analiz ile de doğrulanmıştır (38,39). Finlay ve ark. (35) sistematik derlemelerinde beta yayıcı radyonüklid tedavinilerin etkinliğini şu şekilde belirtiyorlar: Hastaların %32’sinde (%8-77) tam semptomatik yanıtın gösterildiği, hastaların %44’ünde kısmi yanıtın gösterildiği, %25’inde (%14-52) ise ağrı palyasyonunun sağlanamadığı belirtilmedktedir (35). Radyonüklid tedavi sonrası analjezik kullanımının %71-81 oranında azaldığı anlaşılmaktadır. Radyonüklid tedavinin analjezik etkileri tedavi başlangıcından 4-28 gün sonra gözlenmişti ve tedavi yanıt süresi 15 aya kadar uzayabilmişti. Christensen ve Petersen çalışmalarında kemik metastazlı meme kanseri hastalarında beta yayıcı radyonüklid tedavinin etkinliğine dair güvenilir kanıtın mevcut olduğunu bildirmişlerdi (40). Bu çalışmalar ışığında beta ışını yayıcı radyonüklid tedavi, osteoblastik veya karışık paternli (osteoblastik/osteoklastik) özellikleri olan ağrılı kemik metastazları olan hastalarda palyatif tedavi olarak önerilebilir. Ek olarak bir alfa yayıcı radyonüklid olan Ra-223 ile kemik metastazı olan CRPC hastalarında yapılan ve 4 farklı doz düzeyi uygulanan (5 kBq/kg, 25 kBq/kg, 50 kBq/kg, 100 kBq/kg) bir faz 2 çalışmasında ikinci haftada her dozda analjezik yanıt görülmekle birlikte sadece en yüksek dozda ALP düzeyinde düşüşe eşlik eden anti-tümör etkiler izlenmiştir (41).
2. Yaşam Kalitesi
Birkaç çalışma, ağrılı kemik metastazları için beta yayıcı radyonüklid tedaviden sonra yaşam kalitesinin arttığını göstermiştir (15,42,43). Radyonüklid tedavi osteoblastik veya karışık paternli (osteoblastik/osteoklastik) kemik metastazları olan hastalarda yaşam kalitesini artırmak için tavsiye edilebilir.
3. Sağkalım
Sr-89, Sm-153, P-32 veya Lu-177 gibi beta yayıcı radyonüklidlerle tedaviden sonra sağkalım yararlarını araştıran hiçbir çalışma yoktur. Bununla birlikte, prostat kanserinde yapılan bir faz 2 çalışmasında, Sr-89’a kemoterapi (doksorubisin) eklendiğinde (27,7 aya karşı 16,8 ay) bir sağkalım yararı görülmüştür (44). Diğer yandan, Ra-223 ile yapılan çalışmalarda metastatik CRPC’li visseral yayılım olmaksızın kemik metastazı olan hastalarda genel sağkalımı 3,6 ay artırdığı, ilk iskelet ilişkili olayın 5,8 ay geciktirdiği gösterilmiş ve ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer) çalışmasında ölüm riskinin %30 azaldığı tespit edilmiştir (5,41). Diğer terapötik radyonüklidlerin genel sağkalımı artırdığına dair faz 3 çalışması ile klinik kanıt yoktur.
Yan Etkiler
“Flare” fenomeni ağrı semptomlarında artışı ifade eder. Genellikle tedavinin başlatılmasından 72 saat sonra ortaya çıkar ve hastaların yaklaşık %10’unda görülür. Hastaların çoğunda hafif ve sınırlıdır, genellikle standart analjeziklere yanıt verir. Genel olarak, “flare” fenomeni iyi bir klinik yanıtla ilişkilidir (35,45,46). Servikodorsal spinal metastazların varlığı, spinal kord kompresyonu riskinin artmasıyla ilişkili olabilir. Bu durumda profilaktik kortikosteroidler düşünülebilir ve tedavi öncesi spinal MRG ve/veya nörolojik konsültasyon önerilir.
Myelosupresyonun bir sonucu olarak periferik kanda trombosit ve lökosit sayısındaki azalmalar sıklıkla gözlenir. Bu yan etki Sm-153 için 3-5 haftada, Lu-177 için 2-4 haftada, Sr-89 ve P-32 için 12-16 haftada görülür. Grade 3 veya 4 toksisitesinin ortaya çıkması, hastanın önceden myelosupresif tedavi alıp almadığına ve kemik iliği rezervine bağlıdır. Hematolojik toksisite genellikle 3 ay içinde tamamen iyileşme ile geçici olarak gözlenebilir. Periyodik hematolojik izleme, tedaviden sonra 6. haftaya kadar (Sm-153 ve Lu-177 için) yüksek riskli hastalarda anlamlı myelosupresyonun önlenmesi için yararlı olabilir. Sr-89 ve P-32 ile tedaviden sonra, uzamış miyelosupresif toksisite (12-16 hafta) nedeniyle daha uzun takip gereklidir (47). Kısa etki menzili sayesinde hedef dışı dokulardaki toksisitesi az olan Ra-223’ün, yapılan bir faz III çalışmasında karşılaştırmalı gruplarda hematolojik yan etki sıklığı ile anlamlı bir ilişkisi olmadığı ortaya konulmuştur (5).
Ağrı Palyasyonunda Beta Yayıcı Yeni Radyonüklid: Lu-177 EDTMP Tedavisi
Lu-177 orta enerjili beta-radyasyonu oluşturan radyonüklidlerden olmaka beraber malign tümörlerin selektif yıkımında başarılıdır. Lu-177’nin orta düzeyli beta-enerjisinin yanısıra (497 keV: %78,6; 384 keV: %9,1; 176 keV %12,2) düşük enerjili iki gama emisyonu da (208 keV: %11; 113 keV: %6,6) bulunmaktadır. Bu gama emisyonu aracılığıyla radyonüklid bileşiğin vücuttaki dağılımı sintigrafi ile takip edilebilir. Avantajlı bozunum spektrumu sayesinde Lu-177, hem tedavi hem de tanı amaçlı kullanılabilen radyonüklidlere örnek teşkil etmektedir (48). Lu-177’nin diğer beta emisyonu yapan radyonüklidlerden farklı olarak orta düzey enerji oluşturması düşük yan etki potansiyeli açısından ön plana çıkmaktadır.
Radyonüklidler ile kararlı kompleksler oluşturduğundan fosfonat bazlı bir ajan olan etilen diamin tetrametilen fosfonik asid (EDTMP), ağrılı kemik metastazı olan hastaların internal radyoterapisinde ligand olarak kullanılabilmektedir. EDTMP ile oluşturulan komplekslerin biyodistribüsyon çalışmalarında kemik dokuya yüksek oranda geçebildiği gösterilmiştir. Bunun yanında EDTMP’nin osteoblastik kemik metastazlarına da yüksek afinitesi mevcuttur (49). Lu177-EDTMP kompleksinin bütün hastalarda izlenen iyi kemik retansiyonunun yanında IV enjeksiyonu takiben 4. saat itibarıyla kemik dışı dokularda aktivite tutulumu saptanmamış olup radyofarmasötiğin çoğunluğunun renal yolla elimine edildiği ortaya konulmuştur (49).
Yuan ve ark. kemik metastazı olan meme kanseri ve CRPC olan 16 hasta ile yürüttüğü faz II çalışmasında tedavi yanıtı vizüel ağrı skorlaması (VAS), Karnofsky indeksi ve Analjezik Kullanım skorlaması ile değerlendirilmiş olup hastaların 8’i meme kanseri 8’i ise prostat kanseri olan hastalardan oluşmaktadır (50). Hastalar, düşük doz grubu ve yüksek doz grubu olarak sekizer kişilik gruplara ayrılmış sırasıyla ortalama 1290 MBq ve 2626,4 MBq dozlarında tedavi almışlardır. Hastalar tedavi sonrası 2., 4., 6., 8. ve 12. haftalarda değerlendirilmiş olup her iki grupta da ağrı yanıtı alınmış ve yaşam kalitesinde artış izlenmiştir. İkinci haftada hastaların %91’inde ağrı yanıtı alınmaya başlanmış ve 6. haftada tüm hastaların %62,5’inde ağrı yanıtı gözlenmiştir. Doza göre yapılan değerlendirmede 1290 MBq sabit doz ile tedavi edilen 1. grubun %55’inde; 2626,4 MBq sabit doz ile tedavi edilen 2. grubun %80’inde komplet ağrı yanıtı gözlenmiştir. Analjezik kullanan 5 hastadan dördü 4. hafta itibari ile analjezik kullanmayı bırakmış bir hasta da 2-12 haftalar arasında kullanılan analjezik dozunda düşüş tespit edilmiştir. Altıncı haftanın sonunda her iki grupta da ağrı yanıtı izlenmesine karşın iki grup arasında Bazal Ağrı skorlarına göre doza bağlı anlamlı bir fark tespit edilememiştir. Karnofsky skorlarında her iki grupta da olumlu yanıt alınmış ağrı yanıtına paralellik gözlenmiştir. Kemik iliği depresyonu bağlamında 2. hafta itibariyle hasta gruplarında hemoglobin, platelet ve lökosit sayımlarında düşüş izlenmiş 4-8 haftalar arasında maksimum seviyeye ulaşmış ve 12. haftada tekrardan düzeldiği izlenmiştir. Bununla birlikte kan sayımında her iki doz grubu arasında anlamlı bir fark tespit edilememiştir. Lu177-EDTMP tedavisinin kemik metastazı olan meme kanseri ve CRPC hastaları üzerine palyatif etkisi ortaya konulan çalışmada bu etkinin 3 aydan daha fazla sebat ettiği belirtilmiştir.
Ağrı Palyasyonunda Alfa Yayıcı Yeni Radyonüklid: Ra-223 Diklorid
Farklı bozunum karakteristiği ile ön plana çıkan Ra-223, kemik metastazı olan CRPC hastalarında aktif kemik turnover alanlarına alfa partikül radyasyonu aracılığı ile etki gösteren bir kalsiyum mimetiktir (Şekil 1). Kalsiyum-mimetik özelliği sayesinde kemik mineral dokusu ile kompleks oluşturur ve %25’i kemik metabolizmasına paralel olarak iskelet sisteminde tutulur (51). Ra-223 özellikle osteoblastların mikro çevresinde veya sklerotik metastaz alanlarında yeni oluşturulan kemik stromal alanlarına bağlanarak etki eder. Bir alfa yayıcı izotop olan Ra-223 oldukça yüksek lineer enerji transferi (LET) sayesinde (80 keV/μm) hücre DNA’sında çift zincir kırıklarına yol açarak hücre içi apopitozisi başlatmaktadır (52). Alfa partiküllerin doku içerisinde gidebildiği mesafe çok kısa olduğundan (2-10 hücre), Ra-223 uygulaması sonrasında kemik iliği gibi diğer normal organlara önemli bir zarar vermez. Tedavi dozlarında enjekte edilen Ra-223’ün yaklaşık olarak %25’i kemikler tarafından tutulur ve büyük oranda gastrointestinal sistem tarafından atılır. Yirmi dört saat sonrasında enjekte edilen miktarın %1’inden azı kanda bulunmaktadır (51). Yapılan dozimetrik çalışmalarda, terapötik doz (70 kg’lik bir hasta için 50 kBq/kg’den 6 siklus Ra-223 enjeksiyon) sonrasında en yüksek doza kemik endosteumu (16 Gy) maruz kalırken kemik iliğinin maruz kaldığı doz değeri 1,6 Gy olarak bulunmuştur (53). Ra-223’ün radyobiyolojik etkileri esas olarak alfa partikülleri ile tümör hücresinin DNA’sında çift sarmal kırıklarına yol açarak onarılamayacak hasarlar meydana getirmesidir. Yüksek LET sayesinde, alfa partikülleri dezentegrasyon alanında yoğun iyonizasyona yol açıp oksijen konsantrasyonundan bağımsız sitotoksik etki yaratır (54).
Ra-223, bir prospektif, uluslararası, randomize, çift kör ve plasebo grubu ile karşılaştırmalı faz III çalışması olan ALSYMPCA çalışmasının sonuçlarına dayanarak, semptomatik mCRPC ve kemik metastazlı hastalarda kullanılmak üzerine 2013 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayını almıştır (5). Bu çalışmada mCRPC’li ve kemik metastazlı hastalarda Ra-223’ün etkinliği ve güvenilirliğinin plasebo grubu ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla toplam 921 hasta çalışmaya dahil edilmiş olup bunların 614’üne 4 hafta arayla 50 kBq/kg’den 6 enjeksiyon şeklinde Ra-223 diklorid, 307’sine de plasebo olarak NaCl verilerek en iyi bakım şartları sağlanmıştır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım, ikincil sonlanım noktası ise ilk semptomatik iskelet olayı gelişimi ve çeşitli biyokimyasal değişikliklerin ortaya çıkması şeklinde belirlenmiştir. Bu çalışmada tüm hastalar dosetaksel kullanmamışlardır. Çalışma öncesinde dosetaksel kullanmayan hasta oranı %43’tür. Sadece dosetaksel kullanımı sırasında veya sonrasında progresyon gelişen hastalar dahil edilmiş olup viseral organ metastazı olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında Ra-223 ile tedavi edilen hastalarda genel sağkalımın uzadığı gösterilmiştir (14,9 aya karşın 11,3 ay; HR: 0,7, %95 CI) (Şekil 2). Ölüm riskini %30 azaltmıştır. Ayrıca Ra-223 ile tedavi edilen hastalarda semptomatik iskelet ilişkili olayların gelişme sürelerinin uzadığı gözlenmiştir (15,6 aya karşın 9,8 ay; HR: 0,66, %95 CI) (Şekil 3). Ra-223’ün aynı zamanda kemik metastazlarına bağlı ağrıda palyatif etkisi olduğu gösterilmiştir. İki grup arasında 3. ve 4. derecede komplikasyon görülme sıklığı arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir. Ra-223’ün görülen en sık yan etkisi anemi, trombositopeni ve ishal olmuştur. ALSYMPCA çalışmasının temel limitasyonu Ra-223 tedavisi öncesinde veya eş zamanlı olarak, hastaların abiraterone ve enzalutamid gibi yeni anti hormonal tedavi ajanları ile tedavi edilmemesidir. Diğer bir tek kollu faz-IIIb çalışmasında ise hastalara eş zamanlı yeni anti-tümöral ilaçlar ve hastaların yaklaşık %60’ına öncesinde dosetaksel tedavisi uygulanmıştır. ALSYMPCA çalışmasındakine benzer aktivite miktarlarında Ra-223 4 hafta aralıklarla 6 enjeksiyon yapılmıştır. Çalışmanın sonuçları genel sağkalım süresi 16 ay ile ALSYMPCA’ya benzer bulunmuştur. Genel sağkalım süresi eş zamanlı anti-androjen tedavisi alan grupta anti-androjen tedavisi almayan gruba göre daha uzun bulunmuştur (55). Önceden dosetaksel kullanmış olan veya olmayan mCRPC ve semptomatik kemik metastazlı hastalarda Ra-223’ün etkinlik ve güvenliliği ile ilgili diğer bir alt grup analiz çalışmasında, plasebo ile karşılaştırıldığında Ra-223 tedavisi alan hastalarda genel sağkalım dosetaksel kullanımından bağımsız olarak anlamlı derecede uzamıştır. Ra-223’un öncesinde dosetaksel kullanımı dikkate alınmaksızın etkili ve iyi tolere edilebilir ajan olduğu gösterilmiştir (56). Aynı çalışmada semptomatik kemik metastazlı mCRPC’li hastalarda, öncesinde dosetaksel kullananlarda Ra-223’ün, iskelet ile ilişkili semptomatik olayların gelişimine kadar geçen süreyi uzattığı bildirilmektedir. Literatürde ALSYMPCA alt grubu altında yapılan iki çalışmada Ra-223’ün hem genel sağkalım üzerinde hem de kemoterapiye hassas hastaların yaşam kalitesi üzerine faydalı olduğu gösterilmiştir (55-57). Hoskin ve ark. (56) mCRPC’li ve semptomatik kemik metastazlı hastalarda öncesinde dosetaksel kullanımından bağımsız olarak Ra-223’ün genel sağkalımı uzattığını ve iyi tolere edildiğini ortaya koymuşlardır. Benzer şekilde Nilsson ve ark. (57) Ra-223’ün hastalıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirdiğini ve yaşam kalitesindeki düşüşün daha yavaşladığını göstermişlerdir. Günümüzde viseral organ metastazlı hastalarda Ra-223 endikasyonu bulunmamaktadır. Benzer sonuçlar kemik metastazlı ve bilinen organ metastazı olmayan radyum öncesinde dosetaksel tedavisi alan hastalarda da bulunmuştur (52). Sonuç olarak, Ra-223 mCRPC için FDA onayı almış 6 ilaçtan biridir. Günümüzde Ra-223 tedavisi viseral organ metastazı olmayan sadece kemik metastazı olan ve bu metastazlara bağlı yoğun kemik ağrı kliniği olan hastalarda sağkalımı artırmak ve ağrıları azaltmak için kullanılmaktadır. Bu sayede hastaların yaşam kalitesinde belirgin artış görülmektedir. ALSYMPCA çalışmasının sonuçlarından ilham alınarak ilerleyen yıllarda asemptomatik ya da minimal sempomatik hastalar ile yapılacak çalışmalar Ra-223’ün endikasyonlarını genişletecektir. Ra-223 tedavisi 4 hafta ara ile toplam 6 enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. Tedavinin toksik etkileri hafif derecededir ve genelde tolere edilebilir. Tedavi sonrasında genellikle önemli radyasyon yayınımı olmaz ve hastalar rutin günlük yaşamını sürdürebilmektedir.