Giriş ve Tarihçe

Teranostik terminoloji tedavi (therapy) ve tanı (diagnose) kelimelerinin heceleri kullanılarak üretilen ve hastaya aynı platformda hem görüntüleme hem de tedavi olanağı sunan bir alan olarak tanımlanmaktadır.

Tedavi edici ajanla aynı veya benzer yapıdaki molekülleri kullanarak yapılan görüntüleme, tedavi yanıtı hakkında önceden bilgi sahibi olmaya olanak sağlar. Elde edilen bilgi kişiselleştirilmiş̧ tedavileri geliştirmek acısından önemlidir. Teranostik yaklaşımda hedefe yönelik moleküller kullanarak hastalıklı bölgelerin saptanması ve sonrasında tedavi edici özellikteki ajanlar yardımıyla kanserli hücrelerin diğer dokulara fazla zarar vermeden yok edilmesi amaçlanmaktadır.

Her ne kadar teranostik terminolojisi ilk olarak 1998 yılında John Funkhouser tarafından türetilmiş olsa da temel prensipleriyle 50 yıldan uzun süredir I-131’in kullanımıyla nükleer tıpın içinde bir kavramdır (1). Saul Hertz 1941 başlarında hipertiroidi hastasına I-131’i kullanarak teranostik yaklaşımın temellerini atmıştır. Ardından tiroid kanserli hastalarda I-131 tedavisi uygulamaya girmiştir. 1951’de Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi I-131 tiroit kanserli hastalara uygulamak için onay vermiştir (1). 

Nükleer tıp klinik uygulamalarında, teranostik konseptin en başarılı örnekleri arasında somatostatin reseptör sintigrafisi ve peptit reseptör radyonüklit tedavi (PRRT) gelmektedir. Bu uygulama ilk olarak 1980’lerin sonu 1990’ların başında nöroendokrin tümörlü (NET) hastalarda başlamıştır. Günümüzde teranostik uygulamalar özellikle NET’lerin tanı ve tedavisinde önemli yer tutmaktadır (1).

NET’ler nöroendokrin sistemden kaynaklanan nadir, yavaş gelişen ve heterojen grup tümörlerdir. Tümörlerin %70’i gastrointestinal sistemden, %25’i bronkopulmoner yapılardan, %5’i ise diğer alanlardan (timus, meme, genitoüriner sistem gibi) kaynaklanır. Bu derlemede bronkopulmoner yapılardan kaynaklanan NET’lerin tanı ve tedavisinden ve güncel teranostik yaklaşımlardan bahsedilecektir.

Bronkopulmoner Nöroendokrin Tümörler

NET’ler, nöroendokrin hücrelerden köken alan bütün vücudun her yerinde özellikle de akciğer, ince barsak ve rektumda ortaya çıkan heterojen bir grubu oluşturmaktadır (2). NET’ler embriyolojik orijinine; (Foregut, Midgut, Hindgut), hücre proliferasyon indekslerine (Ki-67) ve amin/peptit sekretuvar özelliklerine (fonksiyone ve nonfonksiyone) göre sınıflandırılabilirler.

Akciğer yerleşimi, gastrointestinal sistem yerleşiminden sonra ikinci sırada yer alır (3). Gastroentoropankreatik nöroendokrin neoplazilerde (GEP-NET) iyi diferansiye tümörler daha sık görülürken akciğer kökenli olanlarda ise az diferansiye tümörler daha sık görülmektedir (4). Akciğerin NET’leri pulmoner nöroendokrin hücrelerden meydana gelir ve primer akciğer tümörlerinin %25’ini oluşturur (3). GEP-NET’lerden farklı olarak akciğer karsinoidlerinin %90’nından fazlası non-fonksiyoneldir (hormon sekresyonu bulunmayan) (5).

Akciğerin NET’leri; iyi diferansiye, düşük evreli tipik karsinoid [(TK), tüm akciğer tümörlerinin %2’sini oluşturur], iyi diferansiye-orta evreli atipik karsinoid (AK) (%1’den az), kötü diferansiye-yüksek evreli büyük hücreli nöroendokrin karsinom (BHNEK) (%3) ve kötü diferansiye-yüksek evre küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK) (%20) olmak üzere 4 alt tipe göre sınıflandırılır (6). Aynı başlık altında toplanmalarına rağmen klinik, epidemiyolojik ve genetik olarak ciddi farklılık gösteren bir gruptur.

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırmasına göre TK ve AK’ler karsinoid olarak adlandırılırken, bu durum gastrointestinal sistemden, pankreas, prostat ve diğer organlardan kaynaklanan NET’den farklılık gösterir. Bu organlarda karsinoid terminoloji yerine iyi diferansiye nöröendokrin tümör ifadesi kullanılmaktadır (7). DSÖ 2015 akciğer tümörleri sınıflamasına göre tanı kriterleri histopatolojik özelliklere dayandırılmaktadır. DSÖ 2015 sınıflamasına göre akciğer NET’lerinin alt tipleri ve patolojik özellikleri Tablo 1’de belirtilmektedir (6).

DSÖ, 2015 yılında akciğer kökenli NET’leri Ki-67’yi kullanarak hücre proliferasyon hızına (G1: Ki-67 <%2, G2: Ki-67 %2-20, G3: Ki-67 >%20) göre de yüksek evreli akciğer NET’leri ve karsinoidler olarak gözden geçirmiştir. Pulmoner ve gastrointestinal NET’lerin mitotik aktivitelerini değerlendirmek için farklı cut-off değerleri kullanılmış ancak hücresel farklılaşması ve sitolojik atipi iyi prognoz ile uyumlu bulunmamıştır (1). Bunun yanı sıra, neoplastik hücrelerin proliferasyon derecesi tedavi yönteminin belirlenmesi açısından oldukça önem arz etmektedir. Yüksek proliferasyon indeksine sahip tümörler kemoterapatiklere daha iyi yanıt verirken, Ki-67 indeksi düşük olan olgularda kemoterapiye yanıt yetersizdir. NET’leri G1 (TK), G2 (AK) ve G3 (BHNEK ve KHAK) olarak sınıflandırma tedavi seçeneği açısından oldukça faydalı olmaktadır. Bu tümörler (G1, G2) somatostatin analoglarına ya da PRRT’ye daha iyi yanıt verirler. Nadir olarak görülmekle birlikte az diferansiye grubun içerisinde somatotatin reseptör pozitifliği gösteren ve daha iyi diferansiye NET’ler gibi davranan bir alt grubun varlığı unutulmamalıdır (8). Atipik karsinoidler ve az diferansite NET’ler gibi TK’ler de (hangi evrede tanı aldığı farketmeksizin) lenf nodu ve uzak metastaz yapabilmektedir (5).

Tanı ve Tedavi Yaklaşımları

Akciğer karsinoidlerinde de diğer NET’lerde olduğu gibi tam kür sağlayan tek yöntem erken dönem cerrahidir (9,10,11). TK tümörlerde cerrahi rezeksiyon sonrası 5 yıl ve 10 yıl sağkalım oranları %90’dan büyük iken AK’lerde ise 5 yıl sağkalım oranı %70, 10 yıl sağkalım oranı ise %50 düzeylerindedir. Metastatik ve ileri evre hastalarda ise mitotik indeks, Ki-67, somotostatin (SST) reseptörü, hastalığın hızlı progresyon veya indolen seyirli olmasına göre interferon, kemoterapi, uzun etkili SST reseptörü analogları (oktreotid ve lanreotid), hedefe yönelik sistemik tedaviler (everolimus, sunitinib, bevacizumab) ve PRRT bulunmaktadır (5). Primer tümör rezeksiyonu yapılmış ancak karaciğer metastazı bulunan NET’lerde Y-90 mikroküre ile hepatik arter yolu ile radyoembolizasyon, kemo-embolizasyon ile radyofrekans ablasyon ve karaciğer transplantasyonu da seçilmiş hastalarda tedavi seçenekleri arasında önerilmektedir. Ancak bu konuda kesin bir uzlaşı bulunmamaktadır (12,13).

Somatostatin analogları NET’lerde antineoplastik amaçlı, karsinoid sendromun ve hormon hipersekresyonunun kontrolünde ve proflaksisinde kullanılmaktadır. Doğal SST’nin biyolojik yarı ömrü 3 dakikanın altındadır ve klinik kullanımı bu nedenle mümkün değildir. Bu nedenle daha uzun yarı ömürlü sentetik somatostatin analogları geliştirilmiştir. Uzun süreli kullanım için 4 haftada bir intramüsküler enjeksiyonla uygulanan oktreotide (Sandostatain-LAR®) ve lanreotide (Somatuline®) tercih edilmektedir (14).

Somatostatin Reseptör Görüntülemesi

NET’ler değişik oranlarda SST reseptörü eksprese etmekte olup bu yönleri tedavi ve görüntüleme yöntemlerinin seçiminde en önemli faktörlerden biri olmaktadır (15). SST reseptör görüntülemesi uzun yıllar In-111 Pentetreotide (Octreoscan®) ile yapılmış olup günümüzde yerini Ga-68 ile işaretli SST analogları (Ga-68 DOTATATE/NOC/TOC) ile yapılan pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) görüntülemesinde bırakmış durumdadırlar. Somatostatin reseptör sintigrafisi [(SRS); tercihen Ga-68 DOTA-TATE/NOC/TOC PET/BT görüntüleme] NET’lerde preoperatif evreleme, tedavi yanıtının belirlenmesi ve takibi için önerilmektedir (16). NET’lerde oktreotid PET/BT’nin BT’den daha üstün olduğu ve klinik kararlara daha fazla etki ettiği gösterilmiştir (17). Avrupa Nöroendokrin Tümörler Derneği (ENETS) kılavuzlarına göre de oktreotid PET/BT tümör yükünü ve metastatik hastalığı belirlemede altın standart olarak kabul edilmektedir (18). Hastalık evresinin belirlenmesi dışında Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kılavuzlarında yüksek evreli NET’lerde ve akciğer dışı küçük hücreli tümörlerde somatostatin analoglarının kullanılmasına karar verilmesi amacıyla SST reseptör görüntülemenin kullanılabileceği belirtilmektedir (Şekil 1) (19).

In-111 oktreotid sintigrafisinin tedavi takibinde kullanılması önerilmemekle (19) birlikte Ga-68 ile işaretli somatostatin analoglarının kullanıma girmesi PET/BT görüntülemesinin planar görüntüleme yöntemlerine olan üstünlüklerinin faydalanılmasını sağlamıştır. Gabriel ve ark.’nın çalışmasına göre metastatik NET’lerde peptit reseptör radyonüklid tedavi (PRRT) sonrası yanıtı değerlendirmede Ga-68 DOTA-TOC PET/BT’nin konvansiyonel BT’ye göre ek bilgi vermediği ancak progresif hastalığı daha erken saptayabileceği belirtilmiştir (20). Avrupa Nükleer Tıp Derneği (EANM), Uluslararası Atom Enerjisi Kurumu (IAEA) ve Kuzey Amerika Nükleer Tıp Derneği (SNM) ortak kılavuzu da Ga-68-DOTA-TATE/TOC/NOC’un tedavi yanıtını değerlendirmesinde kullanılabileceğini belirtmişlerdir (21,22).

EANM kılavuzlarında, iyi diferansiye NET’lerde PRRT tedavisinde 3 veya 4 kür tedavinin tamamlanmasını takiben ve son tedaviden 3 ay sonra Ga-68-DOTA-TATE/TOC/NOC PET/BT yapılması gerektiği belirtilmiştir. Ancak progresyon şüphesi varlığında oktreotid PET/BT’ye veya radyolojik yöntemlere başvurulabilir denmektedir (21). Avrupa Onkoloji Derneği kılavuzları da ileri evre NET’lerde sitotoksik ve diğer sistemik tedaviler sonrası 3 aylık aralıklarla takip ve PRR tedavisi sonrası da 3 aylık aralıkla görüntülemelerin yapılmasını önermektedir (23).

Kemik metastazlarının sistemik tedavilere verdiği yanıtların solid lezyonlardan farklı olduğu bilinmektedir ve bu nedenle RECIST 1.1 kriterlerinde sklerotik lezyonlar hedef lezyon olarak kabul edilmemektedir. Litik lezyonlar ise yumuşak doku komponenti içerdiği taktirde hedef lezyon olarak kabul edilip bu kriterler kapsamında değerlendirilebilecektir (24). Sadece BT ile yapılan değerlendirmede tedaviye bağlı sklerotik değişikliğin progresif hastalıktan ayırmanın her zaman mümkün olmadığı, daha önceki çalışmalarda izlenen sklerotik lezyonlarda ise yeni gelişmiş osteoblastik metastaz veya tedaviye yanıt olarak gelişen skleroz ayrımı yapılmasını güç olduğu unutulmamalıdır (25). Bu nedenle kemik metastazı bulunan olgularda tedavi yanıtını değerlendirmek için oktreotid PET/BT kullanılması önerilir.

Peptit Reseptör Radyonüklit Tedavi

PRRT tümöre spesifik reseptörlere yüksek afinitesi bulunan radyoişaretli peptitlerin sistemik yol ile uygulanması sonucu gerçekleştirilen hedefe yönelik moleküler tedavi yöntemidir ve somatostatin alt tip 2 (sstr-2) reseptörlerini içeren metastatik veya ileri evre opere edilemeyen NET’lerin tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır (26). PRRT’de ilk olarak In-111 oktreotit, sonrasında Y-90 DOTA-TOC ([90Y-DOTA0,Tyr3]- oktreotid) kullanılmıştır. Günümüzde ise Lu-177 DOTA-TATE [Lu-177 DOTA0,Tyr3]-octreotate) en yaygın olarak tercih edilen radyofarmasötiktir. In-111 oktreotit tedavi etkinliğinin düşüklüğü nedeniyle büyük ölçüde terk edilmiştir. Y-90 işaretli peptitler ile de etkin sonuçlar alınmış olunmakla birlikte yan etkilerinin yüksekliği tedavinin tekrarlanabilirliğine engel olmaktadır (27). Ayrıca PRRT’de belirtilen renal ve kemik iliği toksisitesi büyük ölçüde Y-90 ile işaretli peptitler kullanıldığında karşılaşılmaktadır. Son yıllarda kullanılan Lu-177 ile işaretli peptitlerin yan etkileri daha düşüktür ve yaşam kalitesini daha belirgin olarak düzeltmektedir (28). Bu nedenle Lu- 177 DOTA-TATE PRRT’nin daha düşük toksisite ile daha fazla sayıda uygulanmasını mümkün kılmaktadır (27). Bugüne kadar yapılan çalışmalarda iyi differensiye NET’lerde objektif cevap elde edilebilen ve hem hastalıksız sağkalım, hem de tüm sağkalımı en fazla uzatan, en az toksik etki ve yan etki oluşturan ilacın Lu-177-DOTA-TATE ile yapılan peptit tedavisi olduğu gösterilmiştir (26,27,28).

PRRT Hasta Seçimi ve Endikasyonlar

PRRT hakkında en güncel ve kapsamlı kılavuz olan IAEA, EANM ve SNM’nin ortak kılavuzunda PRRT’nin erişkinlerde SRS pozitif tüm tipik ve atipik karsinoid tümörlerde uygulanabileceği belirtilmektedir (21).

PRRT’nin uygulanabilmesi için minimum gereklilikler (29):

- Histopatolojik olarak tanımlanmış NET/Karsinoid tm tanısı,

- SRS’de tümör uptake’inin karaciğer uptake’ine eş veya daha yüksek olması,

- Metastatik veya ileri evre (inoperable) hastalık varlığı,

- En az 3-6 ay yaşam beklentisi,

- Karnofsky performans skorlamasının %50’den büyük olması,

Kontraendikasyonlar (29)

- Hamilelik veya emzirmenin devam etmesi,

- Böbrek fonksiyonlarında azalma (kreatinin klirensi <40 mL/dk),

- Hematolojik fonksiyonlarda bozulma (hemoglobin <8 gr/dL, trombosit <75x109/L, lökosit<2x109/L),

- Karaciğer fonksiyonlarında azalma (total bilirubin değerinin normalin 3 katından daha fazla olması, albumin <30 g/L, protrombin zamanının uzamış olması),

- Kalp yetmezliği.

IAEA-EANM-SNM ortak kılavuzuna göre Y-90 işaretli peptitlerin uygulanabilmesi için sağlıklı böbrek fonksiyonu şart olmakla birlikte Lu-177 işaretli peptitler için böbrek fonksiyonlarında azalma rölatif kontraendikasyon olarak belirtilmektedir ve yaşa göre beklenen GFR değerlerinin en az %70’i sağlanabiliyorsa tedavinin uygulanabileceği vurgulanmıştır.

Peptit Reseptör Radyonüklit Tedavi Yan Etkileri

PRRT’de hasta hazırlığı sırasında gerekli önlemlerin alınması ile genellikle hafif düzeyde (evre 1-2) yan etkiler görülür (30). Tedavi sırasında böbreklerin korunması amacıyla kullanılan aminoasit solüsyonu veya uygulanan peptitten kaynaklanan akut Metastatik veya ileri yan etkiler izlenebilir. Aminoasit uygulamasına bağlı olarak hastalarda kısa süreli mide bulantısı, baş ağrısı ve nadir olarak metabolik asidoza bağlı kusma bildirilmektedir (31). Ayrıca yine aminoasit infüzyonuna bağlı düşük oranda hiperkalemi bildirilmiş olmakla birlikte elektrokardiyografi takiplerinde anlamlı değişiklikler izlenmemiştir ve sadece kardiyak veya renal komorbiditeleri olan hastalara potasyum seviyelerinin takibi önerilmiştir (32,33). PRRT sırasında radyofarmasötik infüzyonu semptomatik NET’lerde mevcut tümörlerde bulunan hormonların salınımı indükleyebilir ve bu da ilişkili semptomların belirginleşmesini (karsinoid sendrom, hipotansiyon, ishal, hipokalemi, hipergastrinemi, hipertansiyon vs.) sağlayabilir (21).

PRRT’nin geç dönem yan etkileri içinde en belirgini böbrek fonksiyonlarında azalmadır. Uygulanan aminoasit çözeltileri ile böbrek absorbe dozlarının azaltılmasına rağmen Lu-177 DOTATATE uygulamalarında hastaların kreatinin klirenslerinde yılda %3.8 oranında artış izlenmektedir.  Nefrotoksik etki Y-90 DOTA-TOC ile daha belirgin olup kreatinin klirensinde yıllık %7.3 oranında artış görülmektedir (34). PRRT uygulanmasına sonrasında Y-90 DOTA-TOC ile %10-13 oranında şiddetli ancak geçici akut kemik iliği toksisitesi oluşurken Lu-177 DOTA-TATE ile bu oran %2-3 oranında gözlenmektedir. Bununla birlikte sporadik miyelodisplatik sendrom ve akut miyeloid lösemi olgularıda da bildirilmiştir (30,35). Ayrıca kılavuzlar erkek hastaların istekleri halinde tedavi öncesinde sperm yedeklemesi yapmasını önermektedir (21).

SSTR’lerin fizyolojik olarak tiroit, hipofiz ve adrenal bezlerde diğer dokulara oranla daha fazla bulunması nedeniyle PRRT sonrasında endokrin fonksiyonların etkilenmesine bağlı yan etkiler beklenmiş ancak düşük oranda (%3) izlenen hipotiroidizm dışında endokrin fonksiyonlarda etkilenme izlenmemiştir (36,37).

Peptit Reseptör Radyonüklit Tedavi Sonrası Hasta Takibi

NET’lerde tedavi yanıtını değerlendirmek hastanın klinik durumunu, biyokimya testlerini, tümörlerin morfolojik ve fonksiyonel durumunu incelemeyi gerektiren kompleks bir karar aşamasıdır (21). Ancak tedavi yanıtı ön planda görüntüleme ve laboratuvar sonuçları ile değerlendirilmekle birlikte hastaların yaşam kalitesinde değerlendirmeler ve bunların dokümante edilebilmesi de büyük önem taşımaktadır (21).

Tedavi yanıtının hangi aralıklarla değerlendirileceği hastanın klinik bulguları, tümör yükü ve fonksiyonel NET’lerde ortaya çıkan semptomlara göre değişiklik göstermekle birlikte genel olarak tedaviden 3 ay sonra önerilmektedir (21,38).

Görüntüleme ve tümör markırları dışında kilo kaybı-artışı, kas gücü kaybı, karsinoid sendrom ile ilişkili olabilecek bulgular ve karsinoid kalp hastalığını işaret edebilecek bulgular, genel durum ile ilgili değerlendirmeler (Karnofsky skoru) ve hastaların semptomatik ve genel durum ile ilgili skorlamalar da (örneğin; (EORTC QLQ-C30) değerlendirilmelidir (38). IAEA-EANM-SNM ortak kılavuzuna göre PRRT sonrası takiplerde en önemli parametre böbrek fonksiyonların takibidir. Serum kreatinin seviyesi rutin olarak takip edilmeli ve PRRT’de seanslar arasında her 2-4 haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Ara kontrollerde böbrek ve hematolojik fonksiyonlarda bozulma izlenen hastalarda hastanın kliniğine ve etkilenme derecesine göre PRRT uygulamalarının bir süre geciktirilmesi veya tedavinin tamamen durdurulması önerilmektedir (21).

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.