Giriş
Ga-68 DOTATATE pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT), nöroendokrin tümörlerin (NET) yüzeyinde eksprese edilen somatostatin reseptörlerinin görüntülemesinde en yaygın kullanılan metottur (1,2). F-18 florodeoksiglikoz (FDG) PET/BT, orta ve yüksek grad'lı tümörlerin metabolik değerlendirilmesinde somatostatin görüntülemeye komplementer olarak kullanılmaktadır (3). NET’lerde son yıllarda tedavi seçenekleri çoğalmış ve nispeten nadir rastlanan bu tümörlerde özellikle peptid reseptör radyonüklid tedavinin (PRRT) etkinliği, geniş hasta grubunda ancak yakın zamanda kanıtlanabilmiştir (4). Solid tümörlerde tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde yerleşik olan yaklaşım ve Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST, 2000) gibi kabul görmüş kriterler, bu selim seyirli, düşük metabolizmalı ve yavaş büyüyen tümörlerde optimal tedavi yanıtını yansıtmamaktadır. Tümör boyutunda gerçekleşen minimal artış, stabil hastalık olarak değerlendirilebilmektedir. Semptomatik yanıt ve laboratuvar değerlerinde düzelme bazen tümör boyutunda hedeflenen küçülme sağlanamasa dahi elde edilebilmekte, klinik yanıt ile radyolojik yanıt arasında bir çelişkiye sebep olabilmektedir. İntratümöral nekroz ve tümör kanlanmasında azalma yanıt değerlendirmede bu aşamada göz önünde bulundurulmalıdır. Fonksiyonel görüntüleme bu aşamada faydalı olabilmektedir.
Solid tümörlerde radyolojik yanıt için geliştirilen RECIST kriterleri ile birlikte metabolik yanıt değerlendirmeyi de içeren bir model olan Solid Tümörlerde PET Yanıt Kriterleri de kullanılmaktadır (5). FDG PET/BT çalışmasından elde edilen pik standart tutulum (SULpik), metabolik tümör volümü ve total lezyon glikolizisi parametrelerini temel alan bu kantitatif değerlendirme yöntemi henüz NET’lerde Ga-68 DOTATATE PET çalışması için doğrulanmamıştır. Ga-68 DOTATATE PET/BT’de görüntüleme prensibi, somatostatin reseptörleri aracılığıyla olduğundan, tedavi sonrası görüntülerinde aktivite tutulum yoğunluğundaki azalma tedavi yanıtı veya somatostatin reseptör kaybı (dediferansiyasyon) ile ilişkili olabileceğinden, değerlendirme tüm radyolojik, laboratuvar ve klinik bulgular ile korele olarak yapılmalıdır (6) (Resim 1). FDG PET/BT, klinik olarak progresyon düşünülen hastalarda dediferansiyasyon değerlendirilmesinde bu aşamada da faydalı olabilir (7).
Klinik Çalışmalar
Literatürde tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde Ga-68 DOTATATE PET/BT’nin yerinin araştırıldığı çalışma sayısı bahsedilen sebepler nedeniyle oldukça azdır. Araştırmalar, genellikle PRRT yanıtı üzerine yoğunlaşmıştır.
2009 yılında yapılan ilk çalışmada PRRT yanıtının değerlendirilmesinde Ga-68 DOTATOC PET/BT ile BT/manyetik rezonans görüntüleme (MR) kıyaslanmıştır. Kırk altı NET hastasında yapılan bu çalışmada, uzun dönem radyolojik takipler göz önünde bulundurulduğunda, Ga-68 DOTATOC PET/BT’nin tedavi yanıtının anatomik görüntülemeye herhangi bir üstünlüğünün bulunmadığı ancak tedavi sırasında gelişen yeni metastatik odakların gösterilmesinde faydalı olabileceği savunulmuştur. Ga-68 DOTATOC PET/BT ile 1 hastada küçük akciğer metastazları, 3 hastada da karaciğerde progresif hastalık gösterilememiştir. Ayrıca lezyon bazında standartlaştırılmış tutulum değeri (standardized uptake value - SUV) değişikliklerinin tedavi yanıtı değerlendirilmesinde herhangi bir katkısının bulunmadığı da gösterilmiştir (8)
Haugh ve ark. (9) 2010 yılında PRRT verilen 33 iyi diferansiye NET hastasında tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde Ga-68 DOTATATE PET/BT çalışmasının rolünü araştırmışlardır. Bazal Ga-68 DOTATATE PET/BT çalışmasından elde edilen SUVmaks, tümör/dalak oranı ve bazal çalışma ile tedavi sonrası 3. ayda yapılan Ga-68 DOTATATE PET değerleri arasındaki fark (delta) değerlendirmeye alınmıştır. İlk PRRT siklusu sonrası SUVmaks-tümör/SUVmaks-dalak oranında düşüş saptanan hastalarda progresyonsuz sağkalımın, bu oranın stabil kaldığı veya artış gösterdiği hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiştir (6 aya karşın median sağkalıma henüz ulaşılamamış, p=0,002). SUVmaks değerlerinde azalma olan hastalarda ise diğerlerine göre progresyonsuz sağkalımda herhangi bir farklılık olmadığı saptanmıştır (14 aya karşın median sağkalıma henüz ulaşılamamış, p=0,22). Regresyon analizinde ise takipte progresyonu öngörmede tek bağımsız faktörün SUVmaks-tümör/SUVmaks-dalak olduğu bulunmuştur. PRRT öncesinde semptomatik olan 17/33 hastada klinik iyileşme ile SUVmaks-tümör/SUVmaks-dalak oranı korele bulunurken (p<0,05), SUVmaks değişikliği anlamlı bulunmamıştır (p=0,10). Kromogranin A ve nöron spesifik enolaz gibi tümör belirteçlerindeki değişiklikler ile SUV değerlerindeki değişiklikler, klinik iyileşme veya progresyona kadar geçen süre arasında da herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Her ne kadar prospektif çalışmalar ile desteklenmeye ihtiyaç duysa da, bu çalışmaya ait veriler sağkalım korelasyonu ile bu alanda yayınlanmış nadir objektif sonuçları bulundurması bakımından önem taşımaktadır (9).
Aynı çalışmada, SUV değerlerinin tedavi yanıtının değerlendirilmesinde herhangi bir katkısının bulunmayışının gerekçesi şöyle açıklanmıştır: radyofarmasötiğin plazmadan temizlenmesi tedaviden etkilenebileceği için SUVmaks değerleri etkilenebilir ve tedavi yanıtını yansıtmayabilir. Ayrıca tedavi sonrasında tümöral tutulum azalıp, fizyolojik tutulum alanlarında aktivite tutulumu arttığı için çalışmada SUVmaks’a alternatif olabilecek başka bir indeks önerilmiş, SUVmaks-tümör/SUVmaks-dalak oranı araştırılmıştır. Çalışmada tedavi ile dalakta aktivite tutulumunun arttığı gösterilmiştir. Eğer tümör tedaviden fayda gördüyse, radyofarmasötik tümöral dokudan fizyolojik tutulum alanlarına kayacak ve bu oran SUVmaks’a göre daha belirgin şekilde değişecektir. Tedaviyle gelişen farmakodinamik değişiklikleri de hesaba katan bu yöntem ile tedavi yanıtının objektif olarak değerlendirilebileceği savunulmuştur. Ancak tabii ki, bu yöntemin daha çok sayıda çalışma ile desteklenmesi gerekmektedir (9).
Huizing ve ark. (10) yakın zamanda yayınlanan çalışmalarında 44 NET hastasında radyolojik görüntüleme, serum kromogranin A düzeyleri ve Ga-68 PET/BT’nin sağkalımı öngörmedeki değerini araştırmışlardır. RECIST kriterlerine göre progresif hastalığı olan hastalarda stabil hastalık sağlananlara göre sağkalımın düşük olduğu gösterilmiştir. Choi kriterlerine göre stabil hastalığı olanlarda da parsiyel yanıt elde edilenlere göre sağkalım daha kısa bulunmuştur. Bazal Ga-68 DOTATATE PET/BT çalışması ile kıyaslandığında SUV parametrelerindeki değişiklikler ile klinik sonuçlar arasında herhangi bir korelasyon bulunmamıştır. Yine de bazı hastalarda tedavi sonrası 3. ayda ve 9. ayda çekilen Ga-68 DOTATATE PET/BT çalışmasında radyolojik görüntüleme yöntemlerince anlamlı kabul edilmeyen yeni odaklar saptanabilmiş ve progresif hastalık tanısı konabilmiştir (10).
Radiomics ve Veri Madenciliği Çalışmaları
Son yıllarda, konvansiyonel görüntüleme parametreleri ve tedavi yanıtı için kullanılan kriterler haricinde radiomics, veri madenciliği veya sentetik veri gibi başlıklar altında yeni parametreler geliştirilmiştir. Anatomik ve fonksiyonel görüntüleme çalışmalarından elde edilen ham verilerin sadece görsel değerlendirmede kullanılmasından öte, yeni teknolojilerin getirdiği yazılımlar aracılığıyla görüntünün ilerisinde matematiksel modellemeler yapılarak bu modellerin klinik değerlendirmelerde kullanılabileceği gösterilmiştir. Tümör içerisinde her alanda metabolizma aynı olmayıp, somatostatin reseptör dağılımı ve diferansiyasyon kitle içerisinde değişiklik gösterebilmektedir. İntratümöral heterojenite olarak tanımlanan bu durumun tümörün biyolojik davranışını etkilediği, dolayısıyla uygulanan tedavilere yanıtın da bu sebeple değişken olabileceği düşünülmektedir. Radyolojik görüntülemelerin yanı sıra fonksiyonel görüntülemeler üzerinden elde edilen bazı parametreler de bu anlamda yol gösterici olabilmektedir. Henüz kesin kabul edilen veriler bulunmasa da, çalışmalarda daha çok tedavi öncesinde çekilen bazal PET/BT çalışmasından elde edilen doku parametrelerinin prognostik önemi üzerinde durulmuştur. Werner ve ark. (11) çalışmasında bazal Ga-68 DOTATATE PET/BT’de, hesaplanan entropinin PRRT sonrası progresyonsuz ve genel sağkalımı öngörebildiği, konvansiyonel parametereler ile ise böyle bir tahmin yapılamadığı gösterilmiştir. Aynı çalışma grubunun daha yakın zamanda yayınladığı, G1/2 pankreatik NET hastalarında yürütülen çalışmada da entropi ile PRRT sonrası sağkalım süresi arasında korelasyon olduğu bildirilmiştir. Benzer şekilde, bu çalışmada da konvansiyonel PET parametreleri ile böyle bir ilişki yakalanamamıştır (12).
Weber ve ark. (13) 2020 yılında yayınladıkları çalışmada, PRRT ile birlikte farklı tedavilere yanıtın değerlendirilmesi için Ga-68 DOTATOC PET/MR’yi değerlendirmişlerdir. Tedavi ile PET/MR çalışmasında hangi semikantitatif PET parametrelerinde değişiklik olduğu ve bazal çalışmada bu parametrelerden hangisinin tedavi yanıtını öngördüğü araştırılmıştır. Çalışmada, hiçbir bazal PET parametresi PRRT yanıtını öngörmede başarılı bulunmamıştır. Tedaviye yanıt veren hastalarda görünür difüzyon katsayısı haritalamasında lezyon volümünde ve entropide azalma gözlenmiştir. Dokuz hastada yapılan değerlendirme, çalışma grubunun küçük olması nedeniyle daha az güvenilir olmakla birlikte, literatürde bu konuda sınırlı veri bulunduğundan dikkate değer bulunmuştur (13).
Fonksiyonel görüntülemede radiomics parametreleri henüz klinik kullanıma adapte edilememiştir. Bunun en önemli sebebi fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında cihaz, çekim, rekonstrüksiyon ve görüntü işlemleme sonrası basamakların merkezler arası farklılıklar göstermesi nedeniyle parametrelerin tekrar edilebilir güvenilir sonuçlar vereceğinden emin olunamamasıdır. NET’ler gibi nadir görülen ve PRRT gibi sıklıkla uygulanmayan tedavilerde bu yeni yöntemlerin kliniğe adapte edilebilmesi için çok sayıda destekleyici çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır (14).
Sonuç
NET’lerde tedavi yanıtının değerlendirilmesinde optimal görüntüleme metodu henüz tartışmalıdır. Ga-68 DOTATATE PET/BT, özellikle PRRT sonrası yanıtın değerlendirilmesinde sıklıkla kullanılmaktadır. Tümöral aktivite tutulum yoğunluğundaki değişiklikler kantitatif olarak sağkalımı öngöremese de, tümörün biyolojik davranışı hakkında fikir vermesi, tedavi sonrası radyofarmasötiğin dağılımındaki değişiklerin yönlendirici olabilmesi ve radyolojik olarak patolojik değerlendirilmeyen, tedavi sonrasında erken dönemde gelişebilecek yeni odakların saptanabilmesi açısından değerlidir. Dediferansiyasyon ile gelişebilecek somotastatin reseptör ekspresyonunda ve aktivite tutulumunda azalma, tedavi yanıtı değerlendirilmesinde akılda bulundurulmalıdır.