Giriş
Radyoterapi (RT), santral sinir sisteminin (SSS) hem malign hem de benign tümörlerinin tedavisinde kritik bir role sahiptir (1). RT meningioma, schwannoma gibi bazı SSS tümörlerin tedavisinde tek başına küratif olarak kullanılabileceği gibi, glial tümörler gibi bazı tümörlerde ise cerrahi ve kemoterapi ile kombine edilerek multimodal küratif tedavinin bir parçası olarak kullanılabilmektedir.
Anatomik görüntülemeye dayalı 3 boyutlu alan konturlama ve tedavi planlama, RT sürecinin en önemli basamaklarından biridir. Özellikle güncel standart tedavi olan yoğunluk ayarlı radyoterapi ve nöro-onkolojide her geçen gün daha çok alan bulan stereotaktik RT uygulamalarında tedavi hedef bölgelerinin normal çevre dokulardan hassas bir şekilde ayırt edilmesi gerekmektedir.
RT planlamasında doz hesaplama algoritmaları, elektron yoğunluğu hakkında bilgi sağladığı için bilgisayarlı tomografileri referans görüntüleme olarak kullanmaktadır. Bununla birlikte, özellikle SSS bölgesini temel aldığımızda tomografi görüntülemeleri parankimal doku ile tümör sınırlarını ayırt etme yeterliliğine sahip değildir. Bu sebeple manyetik rezonans gibi ikincil görüntülemelerinin tedavi hacmini belirlemede kullanılması gerekmektedir. Morfolojik görüntülemeye dayalı kontrastlı manyetik rezonans uzun süredir RT hacimlerini belirlemede vazgeçilmez bir araç olarak kullanılmaktadır. Viable tümör alanının net olarak belirlenmesi ise bu konvansiyonel tetkiklerle her zaman mümkün olmamaktadır ve tedavi hacminin sadece morfolojik görüntüleme ile belirlenmesi bazı önemli klinik senaryolarda yetersiz kalabilmektedir. Örneğin; glial tümörlerin tedavisinde olduğu gibi RT’nin cerrahiye adjuvan olarak tercih edildiği durumlarda lokal tedavinin sebep olduğu enflamasyon, viable rezidü tümör alanının belirlenmesini oldukça güçleştirmektedir (2). Benzer şekilde daha önce RT uygulanmış kişilerde ikinci seri RT’lerde rekürren tümör hacimlerinin belirlenmesi önceki tedavinin sebep olduğu nekroz ve enflamasyon nedeniyle oldukça karmaşıktır (3). İlaveten lokal tedavi uygulanmamış tümörlerde dahi morfolojik alan ile viable tümör alanı arasında klinik sonuçları etkileyecek farklılıklar gözlenebilmektedir (4). Primer tümör hacmimin keskin şekilde belirlenememesi tedavi başarısızlıklarına sebep olabilmektedir. Bazı durumlarda ise daha geniş tedavi alanlarının radyasyona maruz kalmasına neden olmakta ve tedavi toksisitesini artırmaktadır.
Pozitron emisyon tomografisi (PET), konvansiyonel görüntülemelerin sağladığının ötesinde tümörün biyolojisi, metabolizması ve moleküler özelliklerine dair bize bilgi verebilmektedir. Bu nedenle yukarıda bahsettiğimiz engelleri aşmamızda önemli bir yardımcı olabilir. PET’in tümor metabolizması ve reseptör ekspresyonu ile ilgili verdiği bilgiler, tümörün yerleşimi ve sınırları hakkında daha keskin bilgiler sağladığı gibi bazen de RT dirençli olabilecek bölgeleri, örneğin hipoksik alanları göstererek doz artışı ile tümör kontrol olasılığının artırılmasına olanak sağlayabilmektedir. PET’in bu avantajları klasik tedavi anlayışı olan gross tümör hacmi kavramından tümör viabilitesini ön plana alan biyolojik tümör hacmi kavramına geçilmesine olanak sağlamaktadır. Aslında PET görüntülemelerine dayalı biyolojik RT planlaması SSS dışı tümörlerde oldukça sık kullanılmaktadır. En çok kullanım alanı olan F-18 florodeoksiglukoz (FDG)-PET, baş boyun (5), akciğer (6), serviks (7), özofagus (8), meme kanseri (9) ve lenfoma (10); prostat spesfik membran antijeni-PET prostat kanseri (11) planlamasında hem tedavi alanlarının hem de doz artışı yapılacak hacimlerin belirlenmesine kılavuz olmaktadır. Glial tümörler, beynin metastatik tümörleri ve lenfomalar FDG tutulumu göstermekle beraber, normal beyin parankiminin bazal F-18 FDG-PET aktivitesi PET’in SSS tümörlerinde yaygın ve tanısal kullanılmasını uzun süre engellemiştir. C-11 MET, F-18 FET, F-18 FDOPA, C-11 AMT, F-18 FACBC gibi normal beyin dokusunda düşük birikime sahip olan amino asit metabolizmasına yönelik farmasötiklerin klinik kullanıma girmesi ile PET görüntülemelerinin SSS tümörlerindeki önemi hızla artış göstermektedir (12). Bu farmasötiklerin normal parankimdeki düşük aktiviteleri ve kan beyin bariyerine minimal bağımlıkları sayesinde, PET görüntülemeler mükemmel lezyon-normal doku kontrastı sağlayabilmekte ve viabl tümör sınırlarını keskinleştirebilmektedir. Diğer taraftan bir proliferasyon belirteci olan F-18 FLT gibi farmasötikler ise kan beyin bariyerini sadece hasar gören bölgelerde geçebildiği için kontrastlı manyetik rezonans (MR) görüntülerine ek bir katkı sağlayamamaktadır (13). Alternatif bir diğer PET yöntemi olan FMISON-18 ise tümörün hipoksik bölgelerini göstermede fayda sağlayabilmektedir (14).
Bu derleme, diğer kullanım olanaklarının ötesinde PET’in sadece RT planlama süreçlerine nasıl dahil olabileceğini ve bu süreçleri nasıl etkileyebileceğini tümör histolojik tipine göre tartışılacaktır. PET görüntülemeleri SSS tümörlerinde ayrıca tümör tanısında, derecelendirmesinde, tedavi yanıtı değerlendirmede, toksisite-rekürrens ayrımını (psödoprogresyon gibi) yapmada da sıklıkla kullanılmaktadır; ileri bilgi için diğer kaynaklara başvurulması önerilir (15).
SSS Radyoterapi Uygulamalarında PET’in Kullanımı
Glial Tümörler
Glial tümörler lokal olarak agresif tedavi edilmesi gereken tümörlerdir. Cerrahi ve RT’nin beraber kullanılmasına rağmen halen majör başarısızlık sebebi lokaldir. RT planlamasında tedavi hacminin doğru belirlenmesi esastır. Fakat hem glial tümörlerin infiltratif bir yapı göstermesi hem de cerrahi ilişkili değişikler hacmin net olarak belirlenmesini engellemektedir. Güncel standart tedavi yaklaşımında hedef hacimler konvansiyonel MR görüntülemelerine dayanmaktadır. Yüksek dereceli glial tümörlerde T1 ağırlıklı MR görüntülerinde kontrast artışı gösteren alanlar ve cerrahi kavite gros tümör hacmi olarak tanımlanmaktadır (16). Fakat yüksek infiltratif özellikleri olması ve mikroskobik tümör invazyonu açısından yüksek riskli olması nedeni ile T2/FLAIR sekanslarındaki tümör ilişkili ödeme ait sinyal değişikliği gösteren alanlar da bazı kılavuzlarda klinik hedef hacime dahil edilebilmektedir. Düşük dereceli glial tümörlerde ise T2/FLAIR sekans değişiklikleri gros tümör alanına dahil edilerek konturlanmaktadır.
Glial tümörlerde kontrastlı görüntülemeye dayalı hedef hacimler, hasar görmüş kan beyin bariyeri sebebi ile net değildir ve yanıltıcı olabilir. Bir başka senaryoda ise kontrast artışı göstermeyen tümör alanları primer tümör hacmine dahil edilmeyebilir ve lokal başarısızlık ihtimali artabilir. Diğer taraftan tümör sınırlarının net ayırt edilememesi nedeni ile non-tümoral normal beyin dokusu yüksek doz RT alanları içerisinde kalmakta ve tedavi ilişkili yan etkilerde artışa sebep olmaktadır. Konvansiyonel görüntülemelerin bu kısıtlılıkları sebebi ile kan beyin bariyerinden etkilenmeyen PET farmasötikleri kılavuzluğunda biyolojik hedef hacimleri belirlemek umut vaat edici olsa da halen araştırma aşamasındadır.
PET görüntülemeleri gerek sadece biyopsi yapılmış intakt gerek postoperatif rezidü belirleme de fayda sağlayabilir. Preoperatif dönemde tetkik edilen aminoasit izleyici PET görüntülemenin hem yüksek hem de düşük dereceli tümörlerde metabolik aktif tümör alanını saptama da konvansiyonel MR tetkiklerinden daha güvenilir olduğu birçok çalışmada histoloji ile verifiye edilerek gösterilmiştir (17,18,19,20). Benzer şekilde, diğer bazı çalışmalar operasyon sonrası konvansiyonel MR görüntüleme ile saptanamayan rezidü tümör alanlarının MET akümülasyonu gösterebildiğini, C-11 MET-PET kılavuzluğunda adjuvan kemoRT uygulamanın prognostik olduğunu göstermiştir. (21,22) FET-PET ile yapılan bir çalışmada, hastaların %30’unda PET tutan alanların kontrast tutan alanlardan 2 cm’den daha uzak yerleştiğini ve klasik klinik hedef hacim tanımlamasının dışında kaldığını göstermiştir (23). Bir başka çalışmada ise hastaların yaklaşık yarısında MR temelli tümör hacim ile FET-PET temelli hacimler arasında belirgin uyumsuzluk olduğu bildirilmiştir (24). Diğer bir çalışmada ise kontrast tutan alana 2 cm ek hacim ile birlikte belirlenen hedef hacmin PET kılavuzlu hacimleri %90 oranında sardığı gözlenmiştir (25). PET görüntüleme ile belirlenmiş hedef hacimler tümörlü alanları daha net belirlenirken, daha küçük klinik hedef marjin verilmesine olanak vererek toplam tedavi hacimlerinin azalmasını sağlayabilir (26). Ayrıca, aminoasit metabolizmasına yönelik PET görüntülemelerinin kan beyin bariyerinden etkilenmemesi nedeni ile özellikle kontrast artışı göstermeyen glial tümörlerde, tümör alanın saptanmasında da faydalı olabileceği belirtilmektedir (27).
Glial tümörlerin önemli bir kısmı daha önceki RT alanı içerisinde nüks etmektedir. Uygulanmış olan tedavilerin sebep olduğu nekroz ve enflamasyon sebebi ile rekürren tümörün tanımlanması güç olabilmektedir. Bu sebeple rekürren/persistant tümör ve tedavi ilişkili değişiklikler konvansiyonel MR görüntüleri ile ayırt edilemeyebilir (28). İkinci seri RT’nin getireceği potansiyel yüksek toksisite riskini minimize etmek için tedavi alanının olabildiğince küçük tutulması ve non-tümöral dokunun tedavi alanından dışlanması zaruridir. Rekürren glial tümörlerde MET ve FET-PET kılavuzluğunda RT uygulamanın tedavi hacminin belirlenmesi iyileştirdiğini (29) ve sağkalım sonuçlarını olumlu etkilediği (28) retrospektif serilerde gösterilmiştir. Bir prospektif randomize çalışma olan ve halen devam eden NOA10/ARO2013-1 çalışması buna daha net bir kanıt sunabilir (30).
Sıklıkla kullanılan aminoasit metabolizmasına yönelik radyofarmasötikler olan MET, FET ve FDOPA’nın biyolojik tümör hacmini belirlemede eş değer olduğu düşünülmektedir (31,32,33) Güncel ESTRO-EANO (16) ve PET-RANO çalışma grubunun (34) temel önerisi daha çok kanıt olması nedeni ile FET ve MET radyofarmositiklerinin tedavi hacmi belirlemede kullanılmasıdır. Prospektif yeterli güçlü kanıtlar olmaması ve planlamada belirsizlikler olması nedeni ile tedavi hacimlerinde sadece PET kılavuzlu biyolojik tedavi hacimlerin kullanılması ve bu bağlamda tedavi marjininin azaltılması şu an için rutin klinik uygulamalarda önerilmemektedir (35). Kuvvetli kanıtlar gelene kadar, elde edilen hacimler MR görüntüleri ile birleştirilerek son tedavi hacmi belirlenmelidir. Glial tümörler klasik histolojik temelli derecelendirmeye dayalı sınıflandırmanın ötesinde artık moleküler olarak sınıflandırılmaktadır (36). Muhtemelen radyofarmasötiklerin sağladığı hacimsel keskinlik MGMT ve IDH gibi moleküler özelliklere göre değişiklik gösterecektir (24). Moleküler özelliklere göre tasarlanmış çalışmalar ise oldukça sınırlıdır. Genel olarak baktığımızda, glial tümörlerde radyofarmasötikler kılavuzluğunda hedef hacimlerin modüle edilmesinin; (1) olası hedef hacim dışı kalan tümörlerin hedef hacme dahil edilmesine, (2) keskin tümöral doku-parankimal doku kontrastı sayesinde geniş klinik marjinlerin azaltılmasına, (3) non-tümöral dokunun yüksek toksik dozlardan korunmasına, (4) rekürren tümörlerde hedef hacmin önceki tedavi ilişkili değişikliklerden ayırt edilebilmesine ve (5) konvansiyonel tetkiklerin yorumlanmasından dolayı ortaya çıkan değişkenlikleri azaltabileceği düşünülmektedir.
Bir diğer potansiyel beklenti ise PET’in RT rezistans olabilecek intratümöral alanları belirleyebilme beklentisidir. Glial tümörler sıklıkla lokal rekürrens geliştirmesine rağmen doz artışı yapılan çalışmalarda bu artışın lokal kontrole katkısı tartışmalıdır (37,38). PET kılavuzluğunda, rekürrens riski yüksek alanlara doz boyama metodu ile doz artışı sağlanması yeni bir araştırma alanıdır. Bir faz 2 çalışmada, F-18 DOPA-PET kullanılarak yüksek [tümör standartlaştırılmış alım değeri (SUV)maks/karşı beyin SUVortalama oranı >2] ve düşük (tümör SUVmaks/karşı beyin SUVortalama oranı >1,2, <2) tümör infiltre alanlar belirlenerek, yüksek tümör infiltre alanlara doz boyama metodu ile 30 fraksiyonda 76 Gy doz reçete edilmiştir (39). Yetmiş beş hastanın dahil edildiği bu çalışmada, bu metodla uygulanan doz artışı primer sonlanım noktası olan MGMT metilasyonu olmayan hastaların 6 aylık progresyonsuz sağkalımını artırırken genel sağkalıma belirgin bir katkı sağlamamıştır. Bu çalışma net bir sonuç sağlamamıştır ancak PET kılavuzlu doz artış çalışmalarının bu tümörler için potansiyel olarak önemli olabileceğini göstermektedir.
Meningioma
Meningiomalar beynin en sık görülen primer tümörleridir (40). Meningiomaların önemli bir kısmı benigndir ve genellikle yavaş büyüyen ekstraaksiyel tümörlerdir. Derece 1 tümörlerde cerrahi rezeksiyon küratifken, RT unrezektabl durumlarda ve rekürrenste lokal ablatif olarak kullanılabilmektedir. Yüksek riskli derece 2 tümörlerde ve derece 3 tümörlerde ise RT adjuvan olarak kullanılmaktadır (41). Glial tümörlerde olduğu gibi bu tümörlerin RT’sinde de intakt tümör ve rezidü tümör sınırlarını belirlemek için kontrastlı MR ve kemik yapıları görüntülemek için tomografi tetkikleri hedef hacimlerin belirlenmesinde standart olarak kullanılmaktadır.
Meningiomalar yüksek düzeyde somatostatin reseptör (SSR) ekspresyonu sergilemektedir (42). Ga-68 DOTATOC, Ga-68 DOTATATE, Ga-68 DOTANOC gibi somatostatin reseptörlerini hedef alan PET ligandları, normal parankim ve kemik dokunun düşük düzeyde somatostatin reseptörü eksprese etmeleri sebebi ile bu tümörleri saptamada oldukça sensitiftir (43,44). Meningiomaların primer tanısı için genel bir kullanım alanı olmasa da RT’de hedef hacmin belirlenmesinde faydalı olabilir. Özellikle MR görüntülemenin sınırlı kaldığı kafa tabanı veya sagittal sinüs meningiomalarında olası kemik, dura veya sinüs invazyonunu göstermede PET üstünlük sağlayabilmektedir (45,46). Opere edilmiş tümörlerde reaktif değişiklikler veya skar dokusu özellikle rekürren tümörlerde tedavi hacminin kararlaştırılmasını güçleştirebilir ve rezidü tümörün atlanmasına sebep olabilir. PET’in morfolojik MR görüntülerine eklenmesi rezidü tümör alanını saptamada doğruluğunu artırabilir (47). Dahası PET görüntüleme satellit tümör alanları da saptayabilir ve RT alanlarını değiştirebilir. Retrospektif bir yayında 25 hastanın değerlendirmesinde 7 farklı doktor tarafından hem MR hem de GA-68 DOTATE-PET ile tekrar konturlandığı bir çalışmada (47), 25 hastanın 7’sinde, doktorların MR ile saptayamadığı fakat PET tutan ve doktorların tedavi alanına dahil ettiği kitleler bildirilmiştir. Yazarlar bu kitleleri “yeni yapışık olmayan” kitleler olarak tanımlamıştır ve bu lezyonların saptanmadığı taktirde klasik klinik hedef marjları dışında kalacağını bildirmiştir. Bu sonuçlar bazı PET kılavuzlu hedef hacmi belirlemenin lokal kontrolü arttırabileceğini ve progresyonsuz sağkalıma katkı sağlayabileceğini göstermektedir.
Aminoasitli PET’lerin meningiomada kullanımı mümkün olmakla beraber somatostatin reseptörlerini hedef alan farmasötiklerin duyarlılığının yüksek olması sebebi ile kullanımı yaygın değildir. C-11 MET-PET’in kullanıldığı bir çalışmada meningiomalı 32 hastanın sadece 3 tanesinde PET faydalı bulunmuş ve gros tümör hacmini ortalama %9,4 genişletmiştir (48). DOTATE’in reseptör afinitesinin DOTATOC’dan daha fazla olması sebebi ile RT planlamasında radyofarmasötik olarak DOTATE tercih edilmelidir (49). Bununla birlikte dikkat edilmelidir ki, hipofiz bezinin yüksek somatostatin reseptörü ekspresyonu sebebi ile bu bölgeye yakın meningiomalarda PET lezyon sınırlarını göstermede yetersiz kalabilmektedir ve bu alanda yerleşik tümürlerin PET kılavuzluğunda planlamasına dikkat edilmelidir (50). Menengiomalarda PET’in tedaviye dahil edilmesi diğer metotlarla atlanmış rezidü tümörleri saptayarak tedavi kararını değiştirebilir, hedef hacim doğruluğunu artırarak lokal kontrol sonuçlarını iyileştirip, normal doku hasarını azaltabilir. Fakat eldeki veriler retrospektif verilere dayalı düşük kanıt düzeyine sahiptir. Prospektif dizayn edilmiş çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
Sonuç
PET görüntülemeleri RT uygulanan SSS tümörlü hastalarda gün geçtikçe daha sık kullanılmaktadır. PET, yeni radyofarmasötiklerin yaygınlaşması ve kullanımları ile ilgili klinik kanıtların artması ile birçok klinik senaryoda önemli bir araç olma potansiyeli taşımaktadır. PET görüntülemeleri kılavuzluğunda elde edilen biyolojik hedef hacimler, tümörün daha net bir şekilde hedef alınmasını sağlayabilir. Neticede, bu katkı tümör kontrol oranını artırabilir, normal doku hasarını ve ilişkili komplikasyonları azaltabilir. Bu potansiyel önemli katkılarına rağmen, biyolojik hedef hacim tanımı oldukça yenidir ve standart yaklaşım olması için klinik düzeyi yüksek kuvvetli kanıtlara ihtiyaç duymaktadır.