Giriş

Ekstrahepatik metastatik hastalığı olan hastaların yaklaşık yarısında karaciğer tutulumu da gözlenmektedir. Karaciğer tutulumunun hastalığın seyri üzerindeki majör etkileri nedeniyle cerrahi tedavi bu hastalarda ilk basamak tedavidir. Ancak ekstrahepatik yayılımın da olması veya karaciğer rezervinin kötü olması gibi durumlarda cerrahi mümkün olamamakta ve alternatif lokal ablatif veya sistemik tedavi seçenekleri denenmektedir. Transarteriyel radyoembolizasyon (TARE) primer tümörler kadar metastatik karaciğer tümörlerinin tedavisinde de yaygın olarak kullanılmaktadır. Başta kolorektal kanser karaciğer metastazları olmak üzere metastatik tümörlerde kullanımına ilişkin pek çok klinik çalışma mevcuttur. TARE, hem mikroembolik hem de radyoaktif özelliği ile etkin, selektif uygulanması ile güvenli bir tedavi olup son yıllarda kullanımı çok çeşitli endikasyonlarda giderek yaygınlaşmıştır.

Metastatik Hastalıkta Hasta Seçim Kriterleri

Tedavi öncesi değerlendirmede en önemli parametre Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans skorudur. Performans skoru belirgin şekilde kötü olan hastalarda tedavi ilişkili yan etkiler ve radyasyon ilişkili karaciğer hasarı sıklığı artmaktadır (1,2). Performans skoru iyi olan hastalar öncelikle cerrahi gibi olası küratif tedaviler açısından değerlendirilmelidir. Cerrahiye uygun olmayan karaciğer metastazlı hastalarda en az 2 ya da 3 farklı kemoterapi rejimi uygulandıktan sonra Y-90 mikroküre tedavisi düşünülmelidir. Bu nedenle standart rejimlerin dışına çıkmamak amacı ile yeni kemoterapötik ajanlardaki gelişmeler göz önünde bulundurularak her hasta klinik onkolog tarafından değerlendirilmelidir. Bir diğer göz önünde bulundurulması gereken konu aktif yaygın ekstrahepatik hastalığın varlığıdır. Ancak meme kanserli hastalardaki stabil kemik metastazları yavaş progresyonları nedeni ile hastanın yaşam beklentisini etkilemediği için bu değerlendirmenin dışında bırakılmıştır. Bu kriterleri sağlamayan olgularda yapılan multidisipliner değerlendirme sonrası olası fayda ve zarar hesabı yapılarak seçilmiş olgulara uygulanmasında fayda vardır.

Kolorektal Kanser Metastazlarında Radyoembolizasyon

Kolorektal kanserler karaciğere metastaz yapan en sık tümörler olduğundan metastatik tümörlerde TARE çalışmaları bu konuda yoğunlaşmıştır. TARE’nin birinci basamakta standart kemoterapi protokollerine eklenmesinin tek başına kemoterapi uygulaması ile karşılaştrıldığı SIRFLOX, FOXFIRE ve FOXFIRE Global olmak üzere üç büyük randomize kontrollü çalışma mevcuttur. İlk geniş ölçekli, randomize kontrollü çalışma olan SIRFLOX çalışmasında 530 kemoterapiye duyarlı metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastasında kemoterapiye radyomikroküreler ile selektif karaciğer tedavisi eklendiğinde tedavi yanıt oranının belirgin arttığı (%69’a karşın %79), karaciğer için progresyonsuz sağkalımın (PFS) 7,9 ay uzadığı ve karaciğerde progresyon riskini %31 azalttığı gösterilmiştir. Ancak hastaların büyük çoğunluğunda ekstrahepatik hastalığın ilerlemesi nedeniyle intraarteriyel mikroküre tedavisi uygulanan hastalarda genel PFS’de bir iyileşme gözlenmemiştir (3).

SIRFLOX’a benzer dizayna sahip diğer bir çalışma olan FOXFIRE’da, FOLFOX’a ilave olarak araştırmacının seçimine bırakılarak bevacizumab veya cetuximab kullanılmıştır (4). Yine FOLFOX-temelli kemoterapinin değerlendirildiği diğer bir çalışma olan FOXFIRE GLOBAL’de 6 ülke ve 80 merkezden olmak üzere 209 hasta dahil edilmiştir (5). Bu çalışmaların sonuçlarının değerlendirildiği ve toplam 1075 hastanın dahil edildiği meta-analizde, her ne kadar karaciğerde tedaviye iyi yanıt alınsa da karaciğer dışı metastazların bulunduğu hastalarda genel sağkalım açısından kemoterapiye intraarteriyel mikroküre tedavisi eklenen ve eklenmeyen hastalar arasında istatistiksel anlamlı sonuç elde edilememiştir (6).

Bununla birlikte bu çalışmalarda, birinci basamak tedavide TARE’nin kemoterapi ile kombine edilmesinin kemoterapinin karaciğer metastazlarına ulaşımına olumsuz bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. TARE sonrasında tekrar sistemik ya da intraarteriyel yol ile kemoterapi verilmesi de mümkün olmuştur (5,7,8). mKRK’de FOLFOX-temelli yapılmış diğer çalışmalarda da değişik sıklıklarda grade ≥3 olay tanımlanmıştır (9,10,11,12,13).

İntraarteriyel mikroküre tedavisinin unrezektabl karaciğer metastazı olan hastalarda neoadjuvan kemoterapi ile birlikte kullanımının tümörlerin rezektabl boyuta indirilmesinde faydalı olduğu da bildirilmiştir (14).

Radyoembolizasyonun, mKRK’li hastalarda ilk basamak tedaviye eklemesinin objektif yanıt oranında artış ve progresyona kadar geçen sürede uzama sağladığını ve etkin bir tedavi olduğunu gösteren başka randomize kontrollü çalışmalar da mevcuttur (15,16). İntraarteriyel mikroküre, ilk basamak tedavi sonrasında kemoterapinin etkinliğini arttırmak amacıyla veya kemoterapiden fayda görülmemesi durumunda da denenmiş ve PFS ve genel sağkalım üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir (17,18,19). Özellikle son evre kemoterapiye dirençli ve karaciğer rezeksiyonu, hepatik arteriyel infüzyon pompası ile kemoterapi gibi çok sayıda tedavi denenmiş hastalarda sadece destek tedavi ile kıyaslandığında genel sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir (20). Bu hastaların %45’inde komplet veya parsiyel metabolik yanıt elde edilebilmiş ve radyoembolizasyon sonrası median genel sağkalım 13 ay olarak bildirilmiştir (21). Bu nedenle, klinik uygulama kılavuzlarında bu endikasyon da önerilmektedir (22).

Nöroendokrin Tümör Metastazlarında Radyoembolizasyon

Nöroendokrin tümörler (NET), hepatoselüler kansere benzer şekilde iyi arteriyel kanlanmaya sahip olduklarından karaciğer metastazları radyoembolizasyon için ideal hedef olarak kabul edilir. TARE, NET karaciğer metastazlarında hem semptom kontrolü sağlamak hem de sağkalımı arttırmak amacıyla kullanılır. Unrezektabl, tedaviye refrakter, progresif veya semptomatik metastatik NET’lerde ilk basamakta kemoterapi ile birlikte TARE verilen hastalarda sağkalım avantajı ile semptom kontrolü sağlandığı ve yaşam kalitesini arttığı bildirilmiştir (23). NET’lerin karaciğer metastazlarında TARE ilk basamak tedavide veya tedaviye dirençli hastalarda kurtarma tedavisinde etkin bir seçenektir. Progresif veya semptomatik ve tedaviye yanıtsız metastatik NET tanısı ile birinci basamak tedavide 5-FU ile kombine olarak TARE uygulanan hastalarda medyan genel sağkalım 29 ila 36 ay arasında bildirilirken Kennedy ve ark. yaptığı 148 hastalık en geniş çaplı çalışmada medyan genel sağkalım 70 ay olarak bildirilmiştir (23,24,25,26). Buna ek olarak, hastaların %55’inde semptomlarda düzelme olduğu, sağlık ilişkili yaşam kalitesinin 24 ay boyunca stabil olduğu veya düzeldiği bildirilmiştir (27). Radyoembolizasyon, diğer tıbbi, cerrahi veya lokal ablatif tedavilere yanıt vermeyen metastatik NET’li hastaların kurtarma tedavisinde de etkin bir tedavidir. Bu hastalarda TARE ile %12,5-66,0 arasında bildirilen objektif yanıt oranı sağlanabilir (28,29,30,31,32). Progresyona kadar geçen süre ve sağkalım oranları umut vericidir. Bir, üç ve beş yıllık sağkalım oranları sırasıyla %100, %57 ve %35 olarak bildirilmiştir. Çalışmalarda genel olarak, tedaviye dirençli hastalarda karaciğer metastazlarının birinci basamak veya kurtarma tedavisinde radyoembolizasyonun iyi tolere edilebilen, yaşam kalitesinde düzelme sağlayan, etkin bir tedavi olduğu gösterilmiştir.

Meme Kanseri Metastazlarında Radyoembolizasyon

Meme kanseri karaciğer metastazları genellikle kötü prognozludur. Kemoterapi refrakter metastatik meme kanserinde de radyoembolizasyon tedavisi denenmiş olup yan etkilerinin tolere edilebilir, karaciğer lezyonlarına etkinliğinin yüksek olduğu gösterilmiştir. Coldwell ve ark. kırk dört metastatik meme kanseri hastasının takiplerinde 14. ayda sağkalımın %84 olduğu bildirmişlerdir (33). Çalışmada, hastaların %47’sinde radyolojik olarak, %95’inde ise metabolik olarak parsiyel yanıt elde edildiği gösterilmiştir (33). Elli iki hastalık bir seride TARE sonrası medyan genel sağkalımın 11,5 ay olduğu bildirilmiştir. Performans skoru iyi olan ve karaciğer fonksiyonları korunmuş olan hastalarda daha uzun sağkalım süreleri gözlenmiştir (14,3 aya karşın 8,2 ay). Hastaların %56’sında parsiyel yanıt, %35’inde stabil hastalık ve %10’unda progresif hastalık olduğu izlenmiştir. Kırk dört hastalık bir diğer seride ise 14. ayda sağkalım oranının %84 olduğu, hastaların %47’sinde radyolojik, %95’inde metabolik parsiyel yanıt alındığı bildirilmiştir (34,35). Bu grup hastada yapılan diğer çalışmalarda da genel sağkalım 35 hafta-13,6 ay, stabil hastalık oranı %39-63 arasında raporlanmıştır (33,36,37,38). Metastatik meme kanseri hastalarında intraarteriyel mikroküre tedavisi ile genellikle minör komplikasyonlar geliştiği bildirilmiş olup tedavi ile ilişkili ölüm ve radyasyona sekonder venooklüziv hastalık oranları çok düşüktür. Meme kanserinin karaciğer metastazlarına yönelik olarak mitomycin C ile intraarteriyel mikroküre tedavisinin karşılaştırıldığı bir klinik araştırma halen devam etmektedir.

Oküler Melanom Metastazlarında Radyoembolizasyon

Oküler melanomların sıklıkla karaciğer metastazı şeklinde nüks ettikleri ve karaciğer metastazının sağkalım üzerine en önemli faktör olduğu göz önünde bulundurularak lokal tedavilerin çeşitli kombinasyonlar ile birlikte etkinliğinin değerlendirildiği prospektif çalışmalar planlanmıştır. Sistemik tedaviye dirençli, unrezektabl kutanöz veya oküler metastatik melanomu olan hastaların dahil edildiği bir çalışmada sadece destek tedavi alan hastalara göre intraarteriyel mikroküre uygulanan hastalarda tanı anından itibaren sağkalımın belirgin uzadığı gösterilmiştir (19,9 aya karşın 4,8 ay) (39). Gonsalves ve ark. yaptığı 32 hastalık çalışmada TARE sonrası medyan genel sağkalımın 10,0 ay, PFS’nin 4,7 ay olduğu bildirilmiştir. Tedavi öncesi <%25 hastalık yükü olanlarda, TARE’ye radyolojik olarak yanıt izlenen hastalarda genel sağkalımın (10,5’e karşın 3,9 ay) ve PFS’nin daha uzun (6,4 ay’a 3,0 ay) olduğu bildirilmiştir (40). Bu hastalarda TARE ile transarteryel kemoembolizasyon tedavisini karşılaştıran; SIRT + nivolumab, SIRT + ipilimumab şeklindeki kombinasyonlarının kullanıldığı prospektif klinik çalışmalar devam etmektedir.

Pankreas Kanseri Metastazlarında Radyoembolizasyon

Lokal ileri evre veya metastatik pankreas kanserinde 5 yıllık sağkalım <%5’tir. Prospektif ve retrospektif çalışmalarda tedaviye yanıtsız hastalarda radyoembolizasyon tedavisinin sonuçları umut vericidir. Metastatik pankreas kanserinde intraarteriyel mikroküre tedavisi verilen hastalardan oluşan bir seride median sağkalım 5,5 ay iken, primer tümörü çıkarılan hastalarda 13,6 ay olarak hesaplanmıştır. Her ne kadar 5-FU ile birlikte intraarteriyel mikroküre uygulanmasının metastazları kontrol etmede etkin olsa da, pankreas kanserinde sağkalımı belirleyen esas faktörlerin ekstrahepatik progresyon ve primer tümörün rezeksiyonu olduğu bildirilmiştir (41).

Renal Hücreli Karsinom Metastazlarında Radyoembolizasyon

Renal hücreli karsinomun karaciğer metastazlarının nadir olması nedeniyle bu hastalarda SIRT konusunda klinik deneyimler oldukça sınırlı olup literatürde mevcut olgu serilerinde ortalama sağkalım 12 ay olarak bildirilmiş, bir hastada komplet yanıt elde edilebildiği gösterilmiştir (42). Renal hücreli kanserlerin hipervasküler karakterde tümörler olması, radyonüklid mikroküre tedavisi sonuçlarının umut verici olacağını düşündürmektedir. Bu konuda devam etmekte olan bir klinik araştırma da mevcuttur (ACTRN 12610000690055).

Akciğer Kanseri Metastazlarında Radyoembolizasyon

Metastatik karaciğer hastalığı varlığında akciğer kanserinde karaciğer lezyonlarına yönelik cerrahi girişimin anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Bu durumda karaciğere yönelik lokal tedavilerin de rolü tartışmalı olup radyoembolizasyon tedavisi ile ilgili veri çok sınırlıdır. Murthy ve ark. çalışmalarında çeşitli histopatolojik tiplerde akciğer kanseri olan 6 hastada genel sağkalım 2,7 ay olarak bildirilmiştir (43). Gaba ve ark. ise intraarteriyel mikroküre tedavisi ile kemorefrakter hastalığı olan 2 hastada komplet yanıt elde ettiklerini raporlamışlardır (44).

Sonuç

Radyoembolizasyon primer karaciğer tümörlerinde olduğu kadar metastatik karaciğer tümörlerinin tedavisinde de güvenilirliği kanıtlanmış ve tolere edilebilir yan etkileri olan bir tedavi yöntemidir. Erken basamakta konvansiyonel tedavilerin başarısını arttırdığı ve bazı hastalarda cerrahi şansına katkıda bulunduğu gösterilmiş olup devam etmekte olan klinik araştırmaların sonuçları ile klinik kullanım alanının daha da yaygınlaşması beklenmektedir.