Giriş

Lenfomalar mutasyona uğramış lenfatik B veya T hücrelerinin klonojenik büyümesinden kaynaklanır. Hastalık tutulumunun yeri lenfatik veya ekstra-lenfatik olmak üzere neredeyse vücudun her alanında ortaya çıkabilir. Hastalık evrelendirmesi; tutulan lenf nodu veya ekstra-lenfatik bölgeye, sayısına ve eşlik eden ilgili semptomlarla ilişkili olarak Ann-Arbor sınıflaması kullanılarak yapılmaktadır (1,2,3).

Hodgkin lenfomalarda evreleme dışında farklı tedavi gruplarının tanımladığı alt risk grup özellikleri (yaş, tanıda Bulky hastalık varlığı, yükselmiş sedimantasyon hızı, 3’ten fazla nodal alan tutulumu veya ekstralenfatik tutulum varlığı) de hastalığın evre-risk grubunu belirlemekte kullanılmaktadır.

Non-Hodgkin Lenfomalarda; Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) risk sınıflandırmasında (yaş, p+erformans durumu, LDH seviyesi) evre ile birlikte kullanılır ve risk gruplamasına göre tedavi planlaması yapılır.

Lenfatik malignitelerin iyonize ışınlamaya duyarlılığı iyi bilinmektedir ve bu da birçok tedavi konseptinde radyasyon tedavisinin (RT) önemli rolünü ortaya koymaktadır. Uluslararası Lenfoma Radyasyon Onkoloji Grubu (ILROG), tüm lenfoma türleri için tedavi planlaması ve tanımlama konseptlerine ilişkin önerileri 2010 yılında kurulmasının ardından aralıksız olarak yayınlamaktadır (4,5,6,7,8).

Prognozdaki değişkenlik, başlangıç yaşı ve uzun vadede hayatta kalanların oranlarının sürekli artması nedeniyle, tedavi toksisitesinin azaltılması giderek lenfoma tedavilerinde tedavi başarısı yanı sıra en önemli hedef olmuştur. RT ile ilgili olarak, bu esas tedavi alanı boyutlarının ve radyasyon dozlarının azaltılmasıyla elde edilmiştir. Genişletilmiş alandan (EFRT) hacimlerin küçültülmesi ile birlikte tutulu alan (IFRT) ve daha güncel olarak tutulu bölge (ISRT) radyoterapi konseptleri bu amaçla tanımlanmıştır.

Bu evrimin temel amacı, gelişmiş tedavi planlaması ve uygulama stratejileri kullanarak; hastalık kontrolünden ödün vermeden toksisiteyi en aza indirmektir. Görüntü kılavuzluğunda radyoterapinin ve Multileaf-kolimatör tabanlı yoğunluk ayarlı radyoterapi yoluyla uygun şekilde uyarlanmış tedavi hacimlerinin mevcudiyeti, önemli bir husustur ve bu yeni yaklaşımların kilometre taşlarıdır. Lenfoma yüksek glukoz alımına sahip metabolik aktif tümörlerdir ve (FDG) pozitron emisyon tomografisi görüntüleme amacıyla kullanılır (PET/BT) (9).

Lenfoma tedavisinde Lugano Kriterleri ve FDG-PET/BT kullanımı altın standart olarak 2014 yılında tanımlandı. Hastalık aktivitesinin parametreleri 5 kademeli sistem  kullanılarak standardize edilmiştir. Hem Hodgkin hem de Non-Hodgkin lenfoma tanısında, evrelendirilmesi ve risk sınıflandırmasında aynı zamanda tedavi cevap değerlendirmesinde de kesin yerini almıştır (10,11,12).

Tedavi sonrası cevabı yorumlama kriteri olarak puanlama sistemi “Deauville Skoru” (DS) olarak isimlendirilen beş basamaklı bir skorlama sistemine dayandırılmıştır. DS görsel olarak şunları ilişkilendirir: rezidüel lenfoma dokusu içindeki alım ile karşılaştırmalı dokudaki fizyolojik alım (yani mediastinal kan havuzu ve karaciğer dokusu) beş adımlı bir ölçeği gösterir. Bu sınıflandırma yanıt değerlendirmesi için bir temel olarak kullanılabilir. Bugün çoğu lenfoma tedavisinde konsepti belirler ve şekillendirir (10,11,12).

Evreleme

Pek çok çalışma, lenfomalarda PET/BT'nin normal kontrastlı BT görüntülemeye göre hastalığın evrelendirmesindeki üstünlüğünü kanıtlamıştır. İlgili hastalık lokasyonlarının tespiti ile çoğu zaman hayati öneme sahip olan daha kesin bir tanı evrelemesini sağlamaktadır. Evreleme ve doğru tedavi kararları ancak gerçek ve güvenilir bir görüntüleme ile sağlanabilir. Başlangıç PET/BT aynı zamanda radyoterapi tedavi planlaması için sadece hedef tanımı için kullanılmaz aynı zamanda tedaviye ihtiyacı olan hastalar için öngörü görevi görebilir. Metser ve ark. tarafından yakın zamanda Kanada'da yapılan çok merkezli bir kayıt çalışmasında; sınırlı evre HL'si veya agresif NHL'si olan 850 hastada PET ve BT bazlı evrelemenin etkisini analiz edilmiş ve hastaların %38,6'sı için fonksiyonel görüntüleme yaklaşımına dayalı bir tedavi değişikliği bulmuşlardır. Dahası, hastaların %17,6'sında ardışık evrelemede özellikle NHL olgularında konvansiyonel görüntülemeye göre üstün ve hayati öneme sahip tedavi değişiklik ihtiyacı kayıt edilmiştir (13).

Cevabın Değerlendirilmesi

Güncel lenfoma tedavi protokollerinin çoğunda genellikle 2 kür sistemik tedavi sonrası ara veya erken yanıt değerlendirmesi amaçlı PET/BT önerilmektedir. Bu hem hastalığın değerlendirmesi hem de devam tedavinin yönünü belirlemek amacı ile önerilmektedir. Pek çok çalışmada erken tedavi sonrası değerlendirmede devam eden FDG tutulumunun kötü prognoz ile ilişkisi gösterilmiştir. Sonuç olarak erken yanıta göre azaltılmış tedaviler veya yetersiz yanıta göre radyoterapi endikasyon ve dozların genişletilmesini hedefleyen yaklaşımlar kabul görmektedir.

Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) hastalarında kemoterapi sonrası konsalidatif-tamamlayıcı RT ‘nin yeri oldukça tartışmalıdır. Modern yaklaşımda kemoterapi sonrası FDG tululumu devam eden olgulara RT önerilmektedir. British Columbia ekibinin 2021'de yayınladığı geniş hasta sayılı retrospektif değerlendirmesinde; kemoterapiye yetersiz yanıt elde edilen olgularda radyoterapi eklenmesinin prognoza olumlu etkisi gösterilmiştir. Aynı çalışmada; kemoterapi ile tam yanıt alınan olgularda tanıda bulky hastalık varlığıda dahil RT’nin güvenle tedaviden çıkarılabileceği bildirilmektedir (14).

Hodgkin lenfoma için Alman Hodgkin Lenfoma Grup Çalışmaları tedavi yönlendirmesi ve risk sınıflamasında standart olarak PET/BT önermektedirler. HD-16 çalışmasında; erken evre favorabl HL olgularında 2 kür KT sonrası tam yanıt olan olgular 20 Gy düşük doz RT için randomize edilmiştir. Sonuç olarak RT uygulanmayan grupta hastalıksız sağkalım oranlarının düşük olduğu (%93 vs %86) bildirilmiştir. EORTC tarafından yine erken evre favorabl olguları hedefleyen HL-10 çalışmasıda benzer sonuçları bildirmiştir (15).

HD-17 çalışması; orta risk grubu HL hastalar için dizayn edilmiştir. 1100 olgu kemotrapi sonrası PET/BT sonucuna göre RT için randomize edilmiştir. Tam yanıt elde edilen olgularda 30 Gy RT randomize edilmiş, tam yanıt alınamayan olguların tamamına RT tedavinin bir komponenti olarak eklenmiştir. Sonuç olarak KT ile tam yanıt elde edilen olgularda hastalıksız sağkalım sonuçlarında göre RT ‘nin güvenle terk edilebileceği bildirilmektedir (16).

Genel olarak, PET tabanlı yanıt değerlendirmesi HL’de RT tedavi endikasyonu için standart olarak görülebilir ve NHL'de de uygulanmıştır. Yeni güncellenen Alman kılavuzlarına ve ayrıca NCCN kılavuzlarına da eklenmiştir.

Lenfomalarda PT/BT’ye Dayalı Radyoterapi Planlaması

PET/BT görüntülemenin tanıda hastalığın bulunduğu alanları kesin bir sonuç ile tanımlamada önemli bir rolü vardır. Bu özellikle RT gibi kişiselleştirilmiş tedavi planlamalarında hayati önem kazanmaktadır. Çeşitli analizler PET/BT görüntülemenin RT planlamasına dahil edilmesinin, yani hayati önem taşıyan alanların daha iyi tanımlanması nedeniyle alanı genişletme veya azaltma aracı olarak olumlu etkisini göstermişlerdir. Terazakis ve ark.'nın (17) PET/BT veya konvansiyonel görüntüleme yaparak radyoterapi volümlerini karşılaştıran prospektif çalışmasının sonuçları; tedavi alanlarının hem genişliği hemde dahil edilmesi gereken tedavi volümlerinin tanımlamasında belirgin farklılıklar oluştuğunu göstermiştir. PET/BT kullanımı ile %27 olguda tedavi volümü genişletilmiş, %39,5 olguda küçültülme durumunda kalmıştır. Bazı durumlarda PET görüntüleme, yeni hastalık lokasyonlarının belirlenmesine (95 hastadan 2'si), ek tedavi bölgeleri veya revize edilmiş evrelemeyle sonuçlanan ve hatta tüm tedavi konseptinin değişmesine neden olmuştur (17).

ILROG tarafında yayınlanan 512 hasta üzerinde yapılan benzer bir değerlendirmede; PET evrelemesi kullanılarak terapötik gruplara daha iyi bir şekilde ayrım gösterildiği bu etkinin hem ileri evre olgularda hem de erken evre olgularda ortaya çıktığı bildirilmektedir (18).

Günümüzde tüm modern tedavi hacmi belirleme protokollerinde; halihazırda tedavi pozisyonunda elde edilen FDG-PET görüntülerinin planlama-BT taramasına görüntü füzyon ile kullanılması önerilmektedir. 

Tarihsel olarak radyoterapi volümlerinin ve sahalarının evrimi, tutulu olmayan tedavi alanların ihmal edilmesini ve söz konusu alanların etrafındaki marjinlerin azaltılmasını içermektedir. Tutulu nodal radyoterapi (INRT) kavramı, tedavi öncesi ve tedavi sırasında hassas PET görüntülemeye dayanan en yeni tedavi stratejisidir. HL tedavisi için 2006 yılında tanıtılan konsept, küçük bir güvenlikle normal dokunun yüksek derecede korunmasını sağlamayı hedeflemektedir ve ancak tedavi öncesi PET/BT taraması olan olgulara uygulanabilir. Maksimum tutarlı konumlandırma elde etmek için tedavi pozisyonunda (sabit konumlandırma ve immobilizasyon araçlarıyla) RT planlaması ve mümkünse aynı pozisyonde elde edilmiş PET/BT görüntülerinin kullanımı gerekliliklerini ortaya koymaktadır (9).

Bu kavram çoğu zaman günlük yaşamda gerçekleştirilemediği için ILROG, tutulu bölge radyoterapiyi (ISRT) klinik uygulamaya alternatif olarak 2014 yılında tanımlamıştır. INRT ile kıyaslandığında ISRT kavramı küçük tedavi alanları, yalnızca lokal hastalık bölgeleri dahil küçük güvenlik marjlarını amaçlamaktadır. Tanı anındaki görüntülemenin eksik kalabilecek risklerini ortadan kaldırmak için; tedavi sınırları INRT'den daha cömert, biraz daha yüksek olacak şekilde ayarlanmıştır. PET bazlı tanımlamanın ardından CTV genellikle GTV'yi radyal bir şekilde 0,5 cm, kraniyokaudal mesafede birkaç cm'ye kadar uzanacak şekilde tanımlanır. Ayrıca 5 cm'den daha uzak hacimler için sahaların arasında boşluklar ayartılabilir. Bu kavramın hayata geçirilmesi halen zorludur ve sınırların tanımlanması klinik deneyim gerektirir.

Günümüzde ISRT güvenli ve etkili RT uygulamasının tedavi standardı olarak görülmektedir ve FDG-PET/BT görüntülemenin kullanımı önemli bir husustur.

Santral sinir sistemi ve nazal tip ekstranodal NK/T hücreli lenfomalı olgularda FDG tutulumunun kranial tutulumdaki limitasyonları nedeniyle evreleme ve tedavi yanıt değerlendirmede manyetik rezonans görüntüleme tekniği FDG/PET den üstün görünmektedir. Aynız amanada FDG tutulumu lenfomalarda alt tipe bağlı olarak da değişebilir. İndolent lenfoma alt tipleri agresif lenfomalara göre daha düşük afinite gösterirler. Bu nedenle özellikle folliküler lenfomada yüksek SUV seviyeleri malign dönüşümün işareti olabilir (9).

Sonuç

Sonuç olarak; özellikle de lenfoma hastalarını tedavi eden radyasyon onkologlarının FDG/PET'i tedavi planı açısından değerlendirme ve yorumlamada deneyimli olması gereklidir. Tedavi kararları verilirken ve yapılandırılırken FDG-PET/BT'nin değeri, yorumu ve sınırlamaları hakkında bilgi sahibi olmak, nükleer tıp hekimleri ile yakın iletişimde olmak tedavi başarısını arttırmak için temel bir alan olarak dikkate ele alınmalı ve göz ardı edilmemelidir.