Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Tedavi Yaklaşımları

Akciğer kanseri tüm Dünya’da kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir (1,2). Akciğer kanserlerinde tedavi kararı başlıca tümör histolojisi, hastalığın evresi ve yaş, pulmoner fonksiyonlar ve ko-morbiditeler gibi hasta ile ilişkili spesifik özellikler doğrultusunda verilir. Tedavi seçeneklerini belirlemek, prognozu ön görebilmek için en önemli aşama evrelemedir. Tanısal yöntemlerle ayrıntılı bir evreleme yapılmasına rağmen klinik evre ve patolojik evre uyumu %50-60 olarak bildirilmektedir (3,4). Küçük hücre dışı akciğer kanserinde (KHDAK) 5 yıllık sağkalım %18’dir, evre 1 ve 2, anatomik rezeksiyon uygulanan olgularda ise sağkalım %60-80 olmaktadır (5). Lokalize, evre 1 ve evre 2 hastalık tüm KHDAK’nin %30’unu oluşturmaktadır.

Medikal olarak cerrahiye uygun, mediyasten invazyonu olmayan non metastatik evre 1 ve 2 hastalarda standart tedavi yaklaşımı; cerrahidir (5,6).

Bölgesel tedavi planlanan tüm hastalarda operasyon öncesi kardiyopulmoner risk değerlendirilmelidir (7). Hastanın kardiyopulmoner yeterliliği değerlendirildikten sonra risk spesifik modeller ile operasyon sonrası mortalite ve morbidite belirlenmelidir. Özellikle 65 yaş üzeri hastalar yaş ve yaşam stili ile ilgili çok sayıda komorbiditeye sahip olabilir. Akciğer kanserine yönelik tedavi yaklaşımları pulmoner ve vasküler rezervde azalmaya neden olacaktır, bu nedenle tedavi öncesi dikkatli bir değerlendirme gereklidir (Şekil 1). Cerrahi adayı hastalarda operasyon sonrası mortalite ve morbidite, operasyon öncesi birinci saniyede zorlu ekspiratuvar volüm (FEV1) ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi düzeyleri ile öngörülebilir (8). Predikte edilen postoperatif (PPO) FEV1 değeri anahtar parametredir. FEV1 değeri normal olan operasyon öncesi hastaların %40’ında karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi (DLCO) sonuçları bozuk bulunmuştur. Bu nedenle mutlaka PPO FEV1 ve PPO DLCO değerlendirilmelidir. Bu oran rezeke edilecek segment sayısı üzerinden hesaplanabilir.

PPO FEV1=Preoperatif FEV1 X (1-y/z).

Bu formülde post-bronkodilatatör FEV1 dikkate alınmalıdır, z total akciğer segment sayısını, y ise rezeke edilmesi planlanan segment sayısını ifade etmektedir.

Düşük FEV1 ve DLCO sonuçlarına sahip hastalarda egzersiz testi ile ileri değerlendirme yapılmalıdır. Maksimum oksijen tüketimi 10 mL/kg/dk olan hastalarda komplikasyon olasılığı yüksektir. Ön görülen FEV1 ve DLCO %40’ın üzerinde ise cerrahi rezeksiyon kabul edilebilir. Operasyon öncesi fonksiyonel değerlendirme algoritması Şekil 2’de belirtilmiştir (8). Operasyon öncesi değerlendirmede fonksiyonları bozuk olan hastalarda, fonksiyonel olmayan akciğer bölümlerinin rezeksiyonu pulmoner fonksiyonlarda düzelme sağlayabilmektedir. Bu konu ile ilgili geniş kapsamlı rehberler yoktur ancak solunum fonksiyonları sınırlı hastada (FEV1 %30-65) amfizem de mevcutsa, amfizemin anatomik, fizyolojik özellikleri ile birlikte kitlenin lokalizasyonu ayrıntılı olarak değerlendirilmelidir. Hastanın volüm küçültücü cerrahi ile birlikte kitleye yönelik anatomik rezeksiyona uygun olup olmadığı belirlenmelidir (9,10).

Evre 1 ve 2 Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserinde Tedavi

Ayrıntılı bir evreleme ve operasyon öncesi değerlendirmeden sonra uygun hastada seçkin ve temel tedavi cerrahi rezeksiyondur. Lobektomi; cerrahi olarak bir lobun çıkarılmasıdır ve genellikle erken evre KHDAK’lı hastada optimal prosedür olarak kabul edilir. Erken evre hastalıkta video eşlikli torakoskopik cerrahi (VATS), açık torakotomiye alternatif bir yöntemdir, ayrıca evre 1 tümörlerde seçkin yaklaşımdır (5). Lobektominin teknik olarak güç olduğu proksimal yerleşimli tümörlerde pnömonektomi yerine sleeve rezeksiyonlar tercih edilmektedir (5). Bu grupta yer alan hastalarda tedavi yaklaşım algoritması Şekil 3’de sunulmuştur (12). KHDAK’de erken evrede lobektominin segmentektomi veya wedge rezeksiyon gibi sınırlı rezeksiyonlara göre sağkalım katkısı sağladığı bilgisi “Akciğer Kanseri Çalışma Grubu” 821 çalışmasına dayanmaktadır, çalışma yaklaşık iki dekat öncesinin verilerini içermektedir (11). Günümüzde ise yaşanan gelişmeler sonucunda T1a tümörler daha fazla tartışılır hale gelmiştir.

Akciğer kanser evrelemesinde Ocak 2018 başından itibaren sekizinci evreleme sistemi kullanılmaya başlanmış, bu yeni evreleme sisteminde tümör boyutu; T faktör daha fazla önem kazanmıştır (12). Son yıllarda özellikle “Ulusal Akciğer Tarama Testi” çalışması sonucunda akciğer kanseri ile ilişkili mortalitede %20 azalma sağlandığının gösterilmesi ve bir çok ülkede ulusal tarama programının oluşturulması ile daha küçük nodüller ve bu lezyonlara yaklaşım modelleri çok sayıda araştırmaya konu olmuştur (13). Bu çalışmalarda radyolojik olarak raporlanan buzlu cam dansitesinde opasiteler 2011 yılında IASLC/ATS/ERS ortak konsensusunda patolojik olarak tanımlanmıştır (14). Radyolojik patolojik klasifikasyonu yeni evrelemeye göre düzenlenmiş ve subsolid nodüllerde nasıl ölçüm yapılması gerektiği, “T” kodlamasının nasıl yapılacağı bildirilmiştir (15). Tis (AIS):  Klinik Tis: 3 cm veya altındaki saf buzlu cam nodülleri için kullanılır. Patolojik Tis: Bu tümörler 3 cm veya altında olup saf lepidik büyüme gösterirler, invazyon yoktur. Eğer BT’de saf buzlu cam nodülü veya patolojik olarak saptanan saf lepidik kısmı baskın olan nodül 3 cm’den büyükse lepidik baskın adenokarsinom olarak tanımlanır ve T1a olarak sınıflandırılır. T1mi: Klinik Tmi: MIA 0.5 cm veya altında solid bileşeni olan, 3 cm veya altındaki buzlu cam bileşeni baskın olan nodülleri gösterir. Patolojik Tmi: MIA histolojik olarak invaziv bileşeni 0.5 cm veya altında olan, 3 cm veya altındaki lepidik bileşeni baskın adenokarsinomu gösterir. Aynı şekilde, eğer buzlu cam bileşeni baskın kısmi solid nodül 0.5 cm veya altında solid bileşene sahipse veya tümör MIA için patolojik kriterleri taşıyor fakat toplam büyüklüğü 3 cm’den fazlaysa bu tümörler de cT1a veya pT1a olarak sınıflandırılır. Kısmi solid lezyonlarda T solid komponent ölçülerek belirlenmekte olup tüm boyut ise buzlu cam ve solid komponent olarak kayıt altına alınmaktadır.

Bilgiler ışığında skuamoz hücreli karsinomda lobektomi, segmentektomi ve wedge rezeksiyona üstündür. Adenokarsinomda lobektomi wedge rezeksiyondan üstündür ancak segmentektomi ile eş değer sonuçlar açıklanmaktadır (16,17). Adenokarsinom alt tiplerinde sağkalım ve nüks özellikleri farklılık göstermektedir. Prognostik özelliklerin en kötü olduğu subtipler; mikropapiller ve solid adenokarsinomdur. Radyolojik olarak 2 cm’nin üzerindeki solid lezyonlarda seçkin yaklaşım halen lobektomiyken, radyolojik olarak buzlu cam dansitesinin izlendiği minimal invaziv adenokarsinom ve adenokarsinoma in situ veya lepidik paternde adenokarsinom alt gruplarında sınırlı rezeksiyonlar yeterli olabilecektir. Söz konusu bu alt grupların değerlendirildiği faz 3 CALGB 140503 çalışması sonuçları bu konulara netlik getirecektir (18).

Erken evre hastada R0 rezeksiyon sınırı elde edildikten sonra az altı adet lenf bezi/istasyonundan, örnekleme/diseksiyon önerilmektedir. Örnekleme sağ yerleşimli lezyonlarda 10, 4, 7 numaralı, sol yerleşimli lezyonlarda 5, 6, 7 numaralı istasyonları içermelidir (19). Klinik anatomik rezeksiyon uygulanan, intraoperatif N0 değerlendirilen evre 1 olgularda örneklemeye ilave diseksiyonun sağkalım katkısı sağlamadığı gösterilmiştir. Ancak anatomik rezeksiyon uygulanan evre 2 olgularda örneklemeye ek olarak lenf bezi diseksiyonunun ek sağkalım avantajı sağlayabileceği bildirilmiştir (20).

Komorbiditeleri nedeniyle cerrahiye uygun olmayan ya da cerrahi yaklaşımı kabul etmeyen, periferik yerleşimli lezyonu olan evre 1 hastalarda stereotaktik radyoterapi (SRT) seçkin yaklaşımdır. Bu yöntem ile 5 yıllık lokal kontrol oranları %90 olarak bildirilmektedir, akut tedavi toksisite oranları eşlik eden interstisyel akciğer hastalığı bulunan olgular dışında çok düşüktür, interstisyel patoloji durumunda fatal toksisite gelişebilir (21). Cerrahi rezeksiyona uygun olmayan santral (kritik organlara 2 cm yakınlıkta) evre 1 olgularda özel planlama yöntemleri ile SRT uygulanabilir ancak ultra-santral olarak isimlendirilen, ana bronş ve trakeayı içerebilecek alana bu yaklaşımlar uygun değildir (10).

Rezeksiyon yapılan tüm patolojik evre 2 hastalarda, 4 cm ve üzerinde  evre 1B hastalarda adjuvan kemoterapi (KT) endikasyonu vardır (22). Adjuvan KT planlanırken eşlik eden komorbiditeler, operasyon sonrası iyileşme dönemi göz önünde bulundurulmalıdır ve multi-disipliner konseyde tartışılarak karar verilmelidir. Adjuvan kemoterapide platin bazlı kemoterapiler önerilmektedir, üzerinde en fazla çalışılmış olan KT protokolü vinorelbin + sisplatin kombinasyonudur (23). Hedefe yönelik tedaviler yada immünoterapilerin adjuvan tedavi uygulamasında da yeri yoktur.

Evre 3 Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri Tedavisi

Evre 3 hastalık oldukça heterojen bir gruptur, bu grup hastada tedavi bir çok yönü ile tartışmalı olmuştur.

Yedinci evrelemeye göre evre 3 hastalık tümörün ekstrapulmoner yapılara (T3 veya 4), mediastinal lenf bezlerine (N2 veya N3) yayılımını ifade etmekteydi. Sekizinci evreleme sistemine göre 5 cm üzerinde tümöre eşlik eden hiler, intrapulmoner ve peribronşiyal lenf bezi tutulumu (T3N1) veya lenf bezi tutulumu olmaksızın 7 cm üzerinde tümör (T4) bu grupta yer alır. Yedinci ve sekizinci evrelemede klinik N tanımlayıcısında farklılık yoktur. Yeni bir tanım olan T3/T4 N3 hastalık evre 3C olarak tanımlanmıştır (12,24).

Rezeksiyona uygun lokal ileri evre hastalıkta yaklaşım: Bu evrede temel yaklaşım; patolojik evrelemede mediyastinal lenf bezi tutulumu saptanmadıysa ve R0 rezeksiyon yapılabileceği ön görülüyorsa evre 1 ve 2 hastalıkta olduğu gibi primer tümörün rezeksiyonudur (25). Hastada N2 olduğu ve operasyona uygun, tek istasyon tutulumu düşünülüyorsa mediastenin patolojik evrelemesi mutlaka yapılmalıdır. Bu hastaların tümünde kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) olmalıdır (10,25).

Rezeksiyona uygun, N2 hastalıkta cerrahi ve radyoterapinin birebir karşılaştırıldığı çalışmada etkinlik eşit bulunmuştur (26). Lung Intergroup 0139 Çalışması’nda rezeksiyona uygun N2 hastalar; indüksiyon KRT sonrası cerrahi ve küratif K-RT kollarına randomize edilmiş; her iki grup arasında total sağkalım farkı bulunmamıştır. Bu çalışmada yapılan operasyon lobektomi ise cerrahi grubunda sağ kalım sonuçları daha iyi bulunmuştur. (27). Bu konu ile ilgili olarak yakın dönemde yayınlanan iki çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiş; SAKK çalışması kemoterapiye eklenen görece düşük doz RT’nin etkin olmadığını, ESPATUTE çalışmasında ise indüksiyon düşük doz RT ve KT tedavisi sonrası cerrahi sonuçlarının küratif KRT sonuçları ile benzer olduğunu konfirme etmiştir (28,29).

Bu konudaki uluslararası rehber görüşlerine göre (10,25):

- Tüm ayrıntılı evreleme değerlendirmelerine rağmen intraoperatif N2 hastalık tespit edilirse cerrahi rezeksiyon tamamlanmalı ardından KT uygulanmalıdır (1, A).

- Operasyon öncesi patolojik nodal değerlendirmede tek istasyon N2 olduğu tespit edilebilirse rezeksiyon sonrası adjuvan kemoterapi, indüksiyon KT sonrası cerrahi, indüksiyon K-RT sonrası cerrahi uygun seçeneklerdir. Post operatif RT standart tedavi değildir ancak lokal ve bölgesel relaps risk olasılığının ayrıntılı değerlendirilmesi sonrası bir alternatif olabilir (4, C).

- cT4N0 olgularda invaziv yöntemler ile nodal evreleme yapılmalı, R0 rezeksiyon elde edilebilecekse rezeksiyon ardından adjuvan KT uygulanmalıdır.

- Operasyon öncesi tespit edilen N2’ye yönelik olarak evre küçültmek için verilen indüksiyon KT ardından pnömonektomiden kaçınılmalıdır.

Rezeksiyona uygun olmayan lokal ileri hastalık: Rezeksiyona uygun olmayan lokal ileri küçük hücreli dışı hastalık; indüksiyon kemoterapisi sonrası veya tanısal işlemler sonrası başlangıçta R0 rezeksiyonun yapılamayacağına multi disipliner ekip tarafından karar verilmiş olguları kapsar.

Bu hasta grubunda seçkin tedavi kemo-radyoterapidir. Tedavi eş zamanlı ya da ardışık olarak planlanabilmektedir. Ardışık tedavi; indüksiyon kemoterapisinin ardından 60-66 Gy dozun, 30-33 fraksiyonda verildiği, 6-7 hafta süren bir tedavidir. Genel durumu ve pulmoner fonksiyonları uygun hastalarda, sağkalım oranları daha yüksek olduğundan önerilen seçkin tedavi yaklaşımı eş zamanlı K-RT’dir. Yaşlı, komorbiditeleri olan hastalarda ardışık K-RT önerilmektedir (10).

Rezeksiyona uygun olmayan lokal ileri hastalarda rehber önerileri (12,25):

- Rezeksiyona uygun olmayan evre 3A ve 3B hastalarda seçkin tedavi yaklaşımı eş zamanlı K-RT’dir. Eş zamanlı tedavi yaş ve/veya ko morbiditeler nedeniyle uygun değilse ardışık K-RT önerilir.

- Bu grup hastada profilaktik kranial RT yeri yoktur.

- Tedavide uygun KT seçeneği, uygulanmaması yönünde kontrendikasyon yoksa sisplatinli kombinasyonlardır, tek başına radyo duyarlaştırıcı olarak karboplatin kullanımı yönünde kanıt yoktur.

- Litertürde KT olarak sisplatin + vinca alkaloid, sisplatin + etoposid, sisplatin + pemetreksetin (non skuamoz histolojide) verildiği eş zamanlı ve ardışık tedaviler karşılaştırılmış olup paklitaksel karboplatinle diğer protokollerin karşılaştırıldığı faz 3 çalışma yoktur. Ancak operasyon planlanıyorsa, kontrendikasyon söz konusu değilse sisplatin içeren protokoller önerilmektedir.

Adjuvan, neoadjuvan veya konsolidasyon amaçlı immünoterapi PD-1 ve PDL-1 inhibitörlerinin kullanımı doğrultusunda çok merkezli çalışmalar devam etmektedir, rutin uygulamada yeri yoktur (12). Hedefe yönelik tedavilerin evre 4 hastalıkta çok önemli yeri olmakla birlikte, evre 3 hastalık tedavisinde yeri yoktur (30).

İleri Evre Akciğer Kanserinde Tedavi

Evre 4 KHDAK’de tedavi hedefi; yaşam kalitesini bozmadan, tedaviye bağlı yan etkileri en az düzeyde tutarak yaşam süresini uzatmaktır. Bu hastalarda tedaviyi yönlendiren anahtar özellikler (31):

- Hastalığın yaygınlığı, metastaz sayı ve bölgesi, metastaz ile ilişkili semptom varlığı,

- Skuamoz, non-skuamoz histoloji,

- Adenokarsinomlu olguda sürücü mutasyon varlığı; epidermal büyüme faktörü reseptörü, anaplastik lenfoma kinaz, ROS1 varlığı,

- Tümörde yüksek düzeyde programlanmış hücre ölüm reseptörü-1 (PD-L 1) ekspresyonudur.

Sürücü mutasyonu olmayan hasta: Bu grup hastada PD L-1 düşük ya da orta derecede eksprese ediliyorsa tedavide başlanan kombinasyon kemoterapisinin (biyolojik ajan; bevacizumab ile birlikte olabilir) en iyi destek tedaviye üstün olduğu gösterilmiştir (Şekil 4) (32).

Akciğer kanserli hastalarda moleküler yolakların, sürücü mutasyonların ortaya konması, tedavide büyük çığır açmış ve ilk aşamada uygulanan hedefe yönelik tedavilerin birinci aşamada kullanılması ile kemoterapiye göre progresyonsuz sağkalımda belirgin uzama elde edilmiştir. İleri evre akciğer kanserli hastada, hasta ve tümör odaklı tedavi seçenekeri Şekil 4’de tedavi algoritması olarak verilmiştir (31,32).

Oligometastatik Hastada Yaklaşım

Oligometastatik hastada primer tümör potansiyel olarak rezeksiyona uygun ise, PET-BT, invaziv mediastinal evreleme ve kraniyal MR ile ayrıntılı bir değerlendirme yapılmalıdır. Rezeksiyona uygun bu hastalarda seçkin tedavi yöntemi rezeksiyondur. Multipl primer akciğer kanseri varlığında her tümör ayrı ayrı evrelenir (33,34).

İzole beyin metastazı olan hastada, primer lezyon rezeksiyona uygun, N0,1 düzeyinde lenf bezi var ise her iki lezyona yönelik küratif tedavi ardından tüm beyin radyoterapisi seçkin yaklaşımdır (34). Benzer şekilde klinik evrelemede rezeksiyona uygun primer akciğer lezyonu, N0,1 lenf bezi tutulumu ve izole adrenal metastaz olması durumunda da invaziv mediastinal evremenin ardından her iki lezyona yönelik küratif cerrahi yaklaşım ve ardından sistemik KT seçkin yaklaşımdır (33). Küratif tedavi sonrasında, metakron özellikte beyin, sürrenal ve izole kemik metastazı durumunda da sistematik evrelemenin ardından bu lezyonlara yönelik küratif yaklaşım önerilmektedir (35).

Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Tedavi Yaklaşımları

Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık olarak %20’si nöroendokrin karsinom, bunların da %14’ü küçük hücreli akciğer kanseridir (6). Küçük hücreli akciğer kanseri, hızlı iki katına çıkma süresi, yüksek büyüme fraksiyonu ve erken dönemde metastaz yapabilme özelliğine sahiptir, olguların 2/3’ünde tanı sırasında hematojen metastaz söz konusudur.

Cerrahi yaklaşım sadece olguların %2-5’lik kısmında evre 1 hastada mümkündür (36). Bu grup hastada endobronşiyal ultrasonografi ve/veya endoskopik ultrasonografi ile mediastinal evreleme gereklidir. Bunun dışındaki hastalarda tedavi yaklaşımını belirlemek için patolojik evrelemeye gerek yoktur (37).

Küçük hücreli akciğer kanserli tüm hastalarda ayrıntılı bir evreleme, radyoterapi için tedavi rehberi oluşturacaktır. Hastalarda bu amaçla toraks, abdomen BT ve kraniyal MRG planlanmalıdır. Anemi, trombositopeni ve nötropeni varlığında kemik iliği aspirasyonu planlanmalıdır, bu durumlar dışında gerekli değildir. Sınırlı hastalık kararı PET/BT ile verilmelidir (37). Sınırlı hastalık bir hemitoraksa sınırlı, güvenli RT alanına girebilen lezyondur. Yaygın hastalık malign plevral ve perikardiyal efüzyonu da içeren, bir hemitoraksın dışına taşan hastalığı ifade eder. Kontrlateral mediastinal ve aynı taraf supraklaviküler lenf bezi sınırlı hastalık kapsamındayken kontrlateral hiler ve supraklavikuler lenf bezi yaygın hastalık kapsamındadır. Evrelemeye göre evre 1-3 küratif RT için uygundur ancak multipl nodül nedenli T3 ve T4 lezyonlar yaygın hastalık kapsamındadır (35,37).

Toraksa sınırlı hastalık varlığında tedavi hedefi küratiftir ve akselere hiperfraksiyone radyoterapi ile birlikte platin bazlı KT (sisplatin + etopozid) seçkin yaklaşımdır. Yaygın hastalıkta ise tedavi hedefi palyatiftir. Toraksa sınırlı ve yaygın hastalıkta, kısmi veya tam yanıt durumunda profilaktik kraniyal ışınlama önerilmektedir. Yaygın hastalığı olan hastalarda sistemik KT ile tam ya da tama yakın yanıt alınan olgularda konsolidatif radyoterapinin etkinliği kanıtlanmıştır (38).

Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek alınmadığı bildirilmiştir.